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获奖者：孙文斐本科毕业于中国药科大学，硕士毕业于哥伦比亚大学，博士毕业于瑞士联邦理工学院。他于2021年九月在斯坦福大学开始博士后研究。
根据世界卫生组织最新发布的数据，目前全球有超过19亿成人的体重超过健康范围，约占人口总数的39%。每年有超过280万死亡病例与超重和肥胖相关【1-3】。但是与大众的观点不同，脂肪组织不仅为人体储存能量，它也是一个重要的内分泌和产热器官，对维持人体代谢平衡起着重要作用【4】。
从功能上划分，脂肪有棕色 (BAT, Brown Adipose Tissue) 和白色 (WAT) 两种类型。人体内广泛分布的WAT可以将体内过多的能量以脂肪酸的形式储存于脂肪细胞内，而BAT能够将储存的能量以产热的形式释放以维持体温。BAT在人类的新生儿体内有着广泛的分布，但是直到2009年人们才意识到它也存在于一部分成年人体内。研究表明，BAT可以通过寒冷刺激或者肾上腺素能受体激动剂来激活【5-7】，暗示着利用激活BAT来调控能量代谢的可能性。但是，只有一部分成年人体内含有活跃的BAT，并且BAT含量存在显著的个体间差异。
为了阐明调控BAT的机制，作者们调查了含有活跃BAT人群的临床特征。通过追溯分析2007-2015年间在苏黎世大学医院进行的8440例18FFDG PET-CT扫描 （通常用于肿瘤检测，同时能够观察BAT），揭示了受孕季节与活跃BAT之间存在高度的相关性。具有活跃 BAT 的个体更有可能在较冷的月份受孕【8】。然而，考虑到这项调查的回顾性和潜在的混杂因素，无法推断其因果关系。
为了证实这种相关性并确定是否可以建立因果机制，作者们使用小鼠模型来研究父母寒冷刺激(CE) 对后代 BAT 活动的影响。他们发现在受孕前或妊娠期间 7 天的父母 CE 导致后代的产热活动更高。利用体外受精的实验，作者们进一步揭示了父母 CE 的影响是通过父系精子来传递，这揭示了一个连接温度-表观遗传-棕色脂肪的代际调节轴。因此，作者们的重点转向研究 BAT 中寒冷诱导表观遗传编程的机制。
使用一系列肾上腺素能激动剂和拮抗剂分析以及棕色脂肪细胞去除小鼠模型 (Ucp1-DTR)，作者们发现通过药物手段抑制 b3-肾上腺素能受体，或遗传手段去除棕色脂肪细胞都能够消除父系 CE 对后代的影响。然后作者们对精子进行全基因组甲基化测序和 BAT 转录组分析。数据表明父系 CE 后代中BAT 神经网络发育更密集，且能够分泌更高的去甲肾上腺素。这些的结果表明父代 CE 诱导精子的表观遗传编程，导致后代具有高度活跃的 BAT 和对低温的更好适应【8】。这些机制提供了诱导 BAT 功能的个性化策略，可以用来对抗肥胖及其并发症【9】。
BAT由丰富多样的细胞构成，在不同的温度条件下，这些细胞呈现不同的形态和功能【10,11】。观察每一个细胞的状态可以提供基础且重要的信息【12,13】。但是由于脂肪细胞的大小分布不均一，密度小，且极易破碎，传统的单细胞分析手段并不能很好地分析脂肪细胞【14】。为了克服这些限制，作者开发了一种能够兼容脂肪的单细胞核测序方法，该方法同样适用于长期冷冻保存的临床样本【15】(BioArt报道：Nature | 单细胞核测序揭示调节产热效应的脂肪组织亚群)。通过解析小鼠和人类中 BAT 的细胞组成和动态变化，作者们发现了一种罕见的脂肪细胞群，即 P4 细胞 (如图)，其在较高温度下丰度增加，在寒冷条件下减少。免疫染色和电子显微镜证实了这群细胞在人体内的存在，并发现P4细胞的线粒体中的嵴有随机分布的形态，有别于典型的棕色脂肪细胞。线粒体结构的变化可能会损害这些细胞的功能，确实，作者们发现P4细胞的活性更低，敲低醛脱氢酶 1A1 (它只在 P4 细胞中表达) 促进BAT【15】。尽管P4 细胞只占到所有脂肪细胞的一小部分，但这一发现表明它们可能在整个器官的产热过程中发挥调节作用。进一步，作者们观察到Acetate在表达 Aldh1a1 的细胞中增加。而Acetate可以通过激活脂肪细胞表面的GPR43，从而抑制棕色脂肪细胞的活性。
由于脂肪组织包含许多不同的细胞类型，因此彻底了解脂肪组织微环境，是利用产热脂肪组织潜力的关键。Acetate作为一个多功能的信号分子，在不同的组织起着多样的作用。为了研究Acetate对棕色脂肪组织的直接作用，作者们应用了一种somatic pump，能够在棕色脂肪组织持续且局部地给药。作者们发现，该给药系统能够在不影响循环中Acetate的条件下，增加给药的区域的棕色脂肪中Acetate的浓度。通过免疫组化分析发现，接受Acetate的棕色脂肪区域呈现大脂滴，低UCP1等白色脂肪的性状，而另一叶保留棕色脂肪组织性状 。实验结果表明，生理水平的Acetate浓度的局部变化通过调节棕色脂肪细胞分化并使BAT变白来抑制BAT功能。【16】
对 BAT 的研究是一个不断扩大的领域，关注点是利用产热组织作为减轻肥胖的潜在工具。揭示脂肪组织中的关键调控要素将有助于我们最大限度地利用 BAT。这一系列工作展示了人类 BAT 的第一个单细胞图谱，确定了脂肪组织微环境中用于调节脂肪细胞产热的调节回路, 并开辟了利用棕色脂肪解决肥胖问题的新途径。
获奖介绍链接：
www.science.org/doi/10.1126/science.abm8138
制版人：十一
参考文献
1. The Lancet Gastroenterology Hepatology, Lancet Gastroenterol.Hepatol.6, 677 (2021).
2. WHO, “Obesity and overweight” (WHO, 2021); www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight.
3. WHO, “Obesity” (WHO, 2021); www.who.int/news-room/ facts-in-pictures/detail/6-facts-on-obesity.
4. Y.-H. Tseng, et al.,Nat. Rev. Drug Discov.9, 465 (2010).
5. K. A. Virtanen et al.,N. Engl. J. Med.360, 1518 (2009).
6. A. M. Cypess et al.,N. Engl. J. Med.360, 1509 (2009).
7. W. D. van Marken Lichtenbelt et al.,N. Engl. J. Med.360, 1500 (2009).
8. W. Sun et al.,Nat. Med.24, 1372 (2018).
9. W. Sun, et al.,Adv. Sci.6, 1900275 (2019).
10. J. M. A. de Jong et al.,Nat. Metab.1, 830 (2019).
11. M. Rosenwald, et al.,Nat. Cell Biol.15, 659 (2013).
12. P. C. Schwalie et al.,Nature559, 103 (2018).
13. D. Merrick et al.,Science364, eaav2501 (2019).
14. W. Sun, et al.,Nat. Metab.3, 751 (2021).
15. W. Sun et al.,Nature587, 98 (2020).
16. W. Sun et al.,PNAS(2021, in press) doi.org/10.1073/pnas.2116125118
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