20世纪中期以后，慢性炎症疾病发病率的增加与精加工食品消费的增加大致平行，这一事实表明，这类食品的某些成分可能会促进炎症。
精加工食品的一个显著特征是使用一种或多种乳化剂或增稠剂(以下简称乳化剂)，添加它们是为了改善食品质地和延长保质期[1]。目前，常用的膳食乳化剂根据来源主要分为两类，一类是天然产物如卵磷脂；另一类是人工合成的产物，如羧甲基纤维素(CMC)、山梨醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯和聚山梨酯80等[1-2]。
体外和动物研究表明，膳食乳化剂对肠道炎症、肠道代谢疾病具有负面影响[2]。其中CMC就被发现会促进与肠道菌群失调相关疾病的发展，如炎症性肠病[3]、代谢综合征[4]。然而，CMC对健康人的影响仍未得到充分研究。
近日由法国国立卫生与医学研究所(INSERM) Benoit Chassaing博士、美国佐治亚州立大学Andrew T Gewirtz博士和美国宾夕法尼亚大学James D. Lewis医学博士领衔的研究团队在Gastroenterology期刊发表重要成果[1]。
他们通过一项随机、双盲、对照临床研究证实，大量摄入常见的膳食乳化剂CMC会对人体肠道菌群、代谢组和肠屏障造成损害，从而可能增加一系列慢性炎症疾病的发生风险。
模式图
这项研究共纳入了16名年龄介于18-60岁的健康志愿者，他们没有疾病史或代谢综合征。在试验前，所有志愿者都经历了大约80小时的无乳化剂饮食。试验共进行了11天，没有志愿者中途退出。
试验开始后，所有的志愿者遵循相同的西式饮食，食物由宾夕法尼亚大学人类现象科学中心（CHPS）代谢厨房提供。饮食中卡路里的常量营养素比例为：55%的碳水化合物，30%的脂肪和15%的蛋白质。CHPS提供的饮食被认为是健康的，健康饮食指数(HEI)得分为75。
志愿者被随机分为两组，一组为每天食用不含乳化剂CMC的对照饮食组(n=9)，一组为每天额外补充15g CMC的饮食干预组 (n=7)。所有的志愿者每天食用3份布朗尼和3份冰糕，每份含有0或2.5g CMC（共0或15g）。因此，两组志愿者的基础饮食保持一致，区别在于吃的布朗尼和冰糕里是否含有CMC。
试验结束后，两组志愿者的体重都减少了约1公斤，血糖控制也有适度改善。除了CMC组志愿者血清胰岛素水平有中度显著下降外，其余生理指标如体重，与对照组相比，没有显著差异(图1C-D)。相比对照组，CMC干预没有影响腹胀(图1E)，但是，CMC干预组餐后腹痛评分显著提高，表明CMC组志愿者腹部不适更明显(图1F)。
图1食用羧甲基纤维素CMC对志愿者代谢参数的影响
在试验期间，研究者对所有志愿者进行了肠道菌群16s rRNA测序。与对照组相比，CMC干预组肠道菌群结构尽管没有发生足够显著的变化，但是，从第9天开始，CMC干预组相较对照组有更大幅度的变化趋势(图2A)。
图2A CMC组和对照组菌群结构变化趋势
更为重要的是，与对照组相比，CMC干预组肠道菌群丰富度显著降低了，表现为均匀度和α多样性指数——Shannon指数显著降低(图2B)。
图2B CMC和对照组肠道菌群均匀度和Shannon指数对比
为了进一步研究CMC对肠道菌群组成的影响，研究者对第4天和第14天收集的志愿者粪便样本进行了宏基因组测序。测序数据显示，与对照相比，CMC组志愿者多种微生物代谢途径显著改变，这表明CMC诱导的肠道菌群改变可能对菌群功能产生广泛影响。
有很多已知的代谢物已被证实参与宿主与肠道菌群互作，研究人员也对这些代谢物进行了分析，与对照组相比，CMC组志愿者粪便中脂多糖、鞭毛素和脂质素-2(炎症标志物)的水平没有显著变化。但是，从9天开始，CMC组志愿者粪便代谢组与对照组志愿者粪便代谢组显著不同（图3D）。
图3D CMC组志愿者粪便代谢组与对照组志愿者粪便代谢组对比
CMC组志愿者粪便代谢组中与微生物相关的一系列代谢物(包括短链脂肪酸和必需氨基酸)被消耗殆尽。这些变化在3天后就很明显了，并且在14天的试验期间都保持着，大约1个月后(第48天)和3个月后(第107天)再次取样时，这些变化消失了。
一系列慢性炎症疾病(包括炎症性肠病、代谢综合征和癌症)最显著的一个特征是肠道菌会侵入正常情况下近乎无菌的内部黏液层。
研究者对所有志愿者肠道菌-上皮距离进行了测量。平均而言，在研究过程中，对照组和CMC干预组的肠道菌-上皮距离没有改变。然而，在CMC组中，有2名年龄较大的男性个体(CMC-sensitive)该参数显著降低(图4A)，他们的肠道活检显示，细菌非常接近肠上皮黏液层。
图4A
此外，这两位志愿者的粪便脂多糖(LPS)水平显著升高(图4D)。对粪便宏基因组数据分析发现，这两位志愿者在菌群β多样性有显著的改变。除此之外，他们的其他指标无显著差异(如体重、身高、BMI)。
图4D
流行病学和体外研究证实大部分膳食乳化剂对人体肠道菌群的结构和功能具有负面影响，因此非常有必要从肠道菌群角度对这类添加剂的安全性进行评估。这项研究首次利用随机双盲人体临床试验评估了常见的乳化剂CMC对人体肠道菌群的影响，现实和实用意义巨大，充分提示我们需要更加重视对膳食乳化剂的合理使用和安全评估。
美中不足的是，本次临床试验为小样本、短周期试验，结论还需要进一步验证。此外，本次临床试验中CMC的干预剂量达到每天15g，实际上正常人每天摄入的总乳化剂剂量也不一定能达到该剂量。因此，需要更大的、精心设计的安慰剂对照人体临床研究，进一步评估膳食乳化剂对人体肠道菌群的影响。
参考文献
[1] Chassaing B, Compher C, Bonhomme B, et al. Randomized controlled-feeding study of dietary emulsifier carboxymethylcellulose reveals detrimental impacts on the gut microbiota and metabolome [published online ahead of print, 2021 Nov 10]. Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)03728-8. doi:10.1053/j.gastro.2021.11.006
[2]Naimi S, Viennois E, Gewirtz AT, Chassaing B. Direct impact of commonly used dietary emulsifiers on human gut microbiota. Microbiome. 2021;9(1):66. Published 2021 Mar 22. doi:10.1186/s40168-020-00996-6
[3] Caruso R, Lo BC, Núñez G. Host-microbiota interactions in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):411-426. doi:10.1038/s41577-019-0268-7
[4] Dabke K, Hendrick G, Devkota S. The gut microbiome and metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019;129(10):4050-4057. doi:10.1172/JCI129194
责任编辑丨应雨妍
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