前扣带回皮质ACC锥体神经元参与调控慢性神经病理性疼痛新机制

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大脑前扣带回皮层（ACC）参与疼痛及其相关负性情绪调节，锥体神经元在慢性神经病理性疼痛条件下表现出高度兴奋性，沉默锥体神经元可消除疼痛反应。但病理和生理状态下锥体神经元如何被调控目前仍不清楚。

最近的研究结果表明，mPFC锥体神经元树突棘上的超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道与Gs偶联的多巴胺D1受体共定位。且鉴于去甲肾上腺素和五羟色胺对ACC中HCN通道功能及病理皮质兴奋性的影响，我们假设DA通过激活突触后D1受体和HCN通道的开放可以减少锥体神经元的兴奋性，从而通过抑制锥体细胞影响上/下行疼痛通路。

基于这一假设，加拿大麦吉尔大学Philippe Séguéla教授课题组在Cell Reports杂志上发表了题为“Decreased dopaminergic inhibition of pyramidal neurons in anterior cingulate cortex maintains chronic neuropathic pain”的论著，证明多巴胺激活Gs偶联的D1R，通过调节超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道抑制小鼠ACC锥体神经元的兴奋性，缓解神经病理性疼痛。

研究者首先探究了外源性多巴胺对ACC锥体神经元兴奋性的影响，发现外源性多巴胺降低了锥体神经元动作电位的放电频率、增加了Rheobase值且减少了输入阻抗，这些结果表明多巴胺抑制了锥体神经元的兴奋性（图1）。

图1 多巴胺抑制了ACC脑区II/III层锥体神经元的兴奋性

紧接着，研究者观察了不同的多巴胺受体亚型对锥体神经元兴奋性的影响，发现多巴胺D1受体激动剂SKF81297抑制了锥体神经元的兴奋性，其拮抗剂SCH23390可逆转多巴胺对锥体神经元兴奋性的抑制作用；然而多巴胺D2受体的激动剂quinpirole对锥体神经元的兴奋性并没有影响，这些结果表明ACC中锥体神经元的突触后多巴胺能抑制依赖于多巴胺D1受体，不涉及多巴胺D2受体（图2）。

图2 多巴胺对锥体神经元的抑制依赖于多巴胺D1受体

为了观察多巴胺对ACC锥体神经元的抑制是否依赖于HCN通道，研究者发现HCN通道拮抗剂ZD7288可逆转多巴胺对锥体神经元放电的抑制，且可翻转多巴胺引发的输入阻抗的减少。因此拮抗HCN通道可逆转多巴胺对锥体神经元的抑制（图3）。

图3 多巴胺对ACC锥体神经元的抑制依赖于HCN通道

同时作者通过记录锥体神经元HCN通道电流观察多巴胺对HCN通道的调节作用，发现多巴胺可在-70 mV膜电位下增加HCN通道电流，且多巴胺可增强HCN通道开放概率（图4），这些结果显示多巴胺通过调节HCN通道的活性抑制锥体神经元的兴奋。

图4 多巴胺对ACC锥体神经元HCN通道活性的调节

此外，作者也观察了神经病理性疼痛状态下多巴胺对锥体神经元兴奋性的影响，发现多巴胺及其D1受体激动剂SKF81297在神经病理性疼痛状态下仍可抑制锥体神经元的兴奋性，且对ACC的II/III层以及V层的锥体神经元均有抑制作用（图5）。

图5 多巴胺对神经病理性疼痛小鼠ACC锥体神经元的抑制作用

此外，研究者也观察了L-DOPA对神经病理性疼痛小鼠痛觉行为的影响，发现L-DOPA可减轻SNI小鼠的疼痛反应，且L-DOPA也可抑制SNI小鼠锥体神经元的兴奋（图6）。

图6 L-DOPA对SNI小鼠痛敏行为的影响

同时研究者也发现L-DOPA预处理的SNI小鼠并没有展现出任何的条件位置偏好，指示多巴胺能信号通路的激活可以减轻持续的疼痛，主要表现为寻求疼痛缓解的动机减少（图7A）。

此外，研究者也通过行为学证明持续性神经病理疼痛以及术后切口痛的缓解依赖于ACC脑区多巴胺D1受体信号通路（图7）。

图7 ACC多巴胺以及多巴胺D1受体对疼痛的缓解

总 结

总而言之，作者发现多巴胺通过多巴胺D1受体信号通路，调节HCN通道，抑制小鼠ACC锥体神经元的兴奋性。左旋多巴在慢性神经病理性疼痛小鼠中可恢复HCN通道活性，抑制ACC锥体神经元兴奋性，并缓解疼痛。此外，在ACC中微量注射选择性多巴胺D1R激动剂可减轻持续神经性疼痛的厌恶，而ACC D1R拮抗剂可阻断加巴喷丁和利多卡因引起的抗伤害反应。

加拿大麦吉尔大学Philippe Séguéla教授为该论文的通讯作者，Kevin Lancon为该论文的第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109933

编译作者：洋芋玲玲（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）