SARS-CoV-2 感染导致COVID-19，其特征是流感样症状，包括发烧、咳嗽、严重急性呼吸窘迫综合征和死亡，约占病例的 4-5%。COVID-19 的体内病毒免疫学变化包括病毒快速复制、炎症反应和损伤到淋巴系统。核苷类似物 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine，称为 azvudine（阿兹夫定）或 FNC，是一种前药，可在细胞内转化为 FNC 三磷酸并抑制病毒RdRp。对病毒具有广谱活性，包括 HCV 和 EV71，目前是中国抗艾滋病的在研药物。Azvudine (FNC) 是一种核苷类似物，可抑制 HIV-1 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp)。最近，发现FNC 是一种抗 SARS-CoV-2 的药物，并将其用于 COVID-19 患者的 III 期试验。
2021年12月6日，中国医学科学院/北京协和医学院蒋建东，彭小忠，河南师范大学常俊标及武汉大学程真顺共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients”的研究论文，该研究发现FNC 单磷酸盐类似物抑制 SARS-CoV-2 和 HCoV-OC43 冠状病毒，EC50 在 1.2 和 4.3 μM 之间，具体取决于病毒或细胞，选择性指数 (SI) 在 15-83 范围内。在大鼠中口服 FNC 显示出大量的胸腺归巢特征，FNC 三磷酸（活性形式）集中在胸腺和外周血单核细胞 (PBMC) 中。用 FNC（0.07 mg/kg，qd，口服）治疗感染了 SARS-CoV-2 的恒河猴可降低病毒载量，恢复胸腺，改善淋巴细胞分布，减轻炎症和器官损伤，并减少胸部 X 光检查中的毛玻璃样混浊。单细胞测序表明 FNC 促进了胸腺功能。
FNC 的一项随机单臂临床试验（n = 31）表明，口服 FNC（5 mg，qd）治愈了所有 COVID-19 患者，在 3.29 ± 2.22 天（范围：1-9 天）内 100% 病毒核糖核酸阴性转换和9.00 ± 4.93天（范围：2-25天）内出院率100%。FNC 的副作用是 16.12% (5/31) 的患者出现轻微和短暂的头晕和恶心。因此，FNC 可能通过其集中在胸腺中的抗 SARS-CoV-2 活性来治愈 COVID-19，然后提高免疫力。
总之，该研究发现 FNC可能是一种针对 SARS-CoV-2 的高效药物，而胸腺是抗 COVID-19 免疫的关键器官；FNC 的发现对于应对当前的 COVID-19 和未来的冠状病毒流行非常重要。
SARS-CoV-2属于冠状病毒科的正冠状病毒亚科。它的基因组是有包膜的，包含大小在 26 到 32 kb 之间的单链 (+) RNA。在 SARS-CoV-2 的 16 种非结构蛋白中，两种起到蛋白酶的作用，一种起到依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶 (nsp12) 的作用。SARS-CoV-2 感染导致COVID-19，其特征是流感样症状，包括发烧、咳嗽、严重急性呼吸窘迫综合征和死亡，约占病例的 4-5%。COVID-19 的体内病毒免疫学变化包括病毒快速复制、炎症反应和损伤到淋巴系统。
最近的一项研究表明，COVID-19 患者 CD4+ 和 CD8+ 细胞计数的减少与疾病进展密切相关；疾病严重程度与宿主因素有关，例如年龄、淋巴细胞减少症和可能的细胞因子风暴。根据临床结果，人工智能机器学习工具已将淋巴细胞减少确定为预测 10 天以上死亡率的三个关键指标之一，且准确率超过 90%。 由于 COVID-19 老年患者的死亡率远高于青年或中年人群，良好的免疫力对于从 SARS-CoV-2感染中恢复可能至关重要。
目前，开发高效的抗 COVID-19药物是主要的研究重点之一。在这个方向上的初步努力集中在已知药物的筛选上。最著名的 COVID-19 潜在候选药物是洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、 氯喹、瑞德西韦和法匹拉韦。在候选药物中，瑞德西韦已于 2020 年获得美国和日本 FDA 批准用于治疗 COVID-19，但其治疗效果仍存在争议。
FNC的代谢途径（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
核苷类似物 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine，称为 azvudine（阿兹夫定）或 FNC，是一种前药，可在细胞内转化为 FNC 三磷酸并抑制病毒RdRp。对病毒具有广谱活性，包括 HCV 和 EV71，目前是中国抗艾滋病的在研药物。FNC 已于 2021 年 7 月 21 日获得中国 FDA 批准用于艾滋病治疗(XZXK-2021-214)，在48周口服治疗期间显示出治疗艾滋病的疗效和良好的安全性。最近，研究人员发现口服 FNC 可以在很大程度上以活性形式将药物集中在胸腺中，在体内有效抑制 SARS-CoV-2 复制，保护胸腺免疫功能，并快速治愈 COVID-19 患者（正在申请专利）。该研究描述了 FNC 在实验室、恒河猴 (RM) 以及 COVID-19 患者中的治疗性质。
该研究发现FNC 单磷酸盐类似物抑制 SARS-CoV-2 和 HCoV-OC43 冠状病毒，EC50 在 1.2 和 4.3 μM 之间，具体取决于病毒或细胞，选择性指数 (SI) 在 15-83 范围内。在大鼠中口服 FNC 显示出大量的胸腺归巢特征，FNC 三磷酸（活性形式）集中在胸腺和外周血单核细胞 (PBMC) 中。用 FNC（0.07 mg/kg，qd，口服）治疗感染了 SARS-CoV-2 的恒河猴可降低病毒载量，恢复胸腺，改善淋巴细胞分布，减轻炎症和器官损伤，并减少胸部 X 光检查中的毛玻璃样混浊。单细胞测序表明 FNC 促进了胸腺功能。
FNC 的一项随机单臂临床试验（n = 31）表明，口服 FNC（5 mg，qd）治愈了所有 COVID-19 患者，在 3.29 ± 2.22 天（范围：1-9 天）内 100% 病毒核糖核酸阴性转换和9.00 ± 4.93天（范围：2-25天）内出院率100%。FNC 的副作用是 16.12% (5/31) 的患者出现轻微和短暂的头晕和恶心。因此，FNC 可能通过其集中在胸腺中的抗 SARS-CoV-2 活性来治愈 COVID-19，然后提高免疫力。
总之，该研究发现 FNC可能是一种针对 SARS-CoV-2 的高效药物，而胸腺是抗 COVID-19 免疫的关键器官；FNC 的发现对于应对当前的 COVID-19 和未来的冠状病毒流行非常重要。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00835-6
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