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他汀类药物和围术期风险

病例:

患者,白种女性，75岁，体重50kg。因多巴酚丁胺应激超声心动图试验阳性，拟行左心心导管检查。既往有活动后胸痛、高血压、血脂异常病史，以及每日一包持续45年的吸烟史。患者合并下肢跛行，该病史对外周血管性疾病的诊断同样具有重要的意义。患者在2002年进行了右颈动脉内膜剥脱术(CEA)。患者的血清肌酐水平是1.3mg/dl，肌酐清除率约30ml/min。患者已接受以下治疗：静脉注射硝酸甘油和肝素，阿替洛尔25mg口服一天一次，阿司匹林81mg口服一天一次。

心导管检查显示有三支冠状动脉病变(90%近端左冠状动脉病变，90%近端右冠状动脉病变，60%第一钝缘支动脉病变)，左心射血分数60%。颈动脉超声显示无显著的右颈动脉狭窄，左颈内动脉近端狭窄85-90%。患者拟行冠状动脉旁路移植术(CABG)和左CEA。

手术当日，在咪达唑仑镇静和局部麻醉下行右桡动脉导管置入。然后以8mg咪达唑仑、100mg硫喷妥钠、200ug芬太尼、10mg泮库溴铵对患者进行静脉麻醉诱导。术中以0.6-0.8%的异氟烷维持麻醉。在右颈内静脉置入中心静脉导管。在左侧CEA时进行脑电图的监测，显示无CEA并发症。对三支病变冠状动脉行CABG(左乳内动脉移植到左冠状动脉总干，大隐静脉移植到右冠状动脉和第一钝缘支动脉)，患者顺利脱离体外循环，在鱼精蛋白中和肝素和关闭胸腔后，手术医生缝合了左颈总动脉手术切口。术后3小时后患者拔除气管导管，术后过程平稳。患者在重症监护病房监测了24小时送回病房。患者手术后的血清肌酐最高值是1.6mg/dl，并且在出院前回复到手术前的1.3mg/dl。患者在术后7天出院回家，除了前面术前用药外，患者开始口服罗苏伐他汀5mg/d。

他汀类药物的药理机制

羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂即他汀类药物，是降低胆固醇的常用药物，可以减少循环血浆中的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。他汀类药物不仅可以减少动脉粥样硬化斑块的形成，而且有确切的证据显示他汀类药物可以帮助预防粥样硬化斑块的破裂。粥样硬化斑块内有一个含丰富脂质的核，脂质核促进血栓形成，核内有激活的巨噬细胞浸润，核外层是一层薄薄的纤维帽覆盖，这使得(动脉)粥样硬化斑块非常脆弱而极易破裂。外科手术操作如组织损伤、血管钳闭、体外循环或者输血，从而导致动脉闭塞和终末器官缺血(例如：心肌梗死、脑卒中、肾和胃肠的梗死)。他汀类药物稳定脆弱的斑块，同时减少斑块破裂的可能机制如下：

1. 增加斑块脂质核中的胶原含量。
2. 减少斑块中巨噬细胞的含量和降低T细胞的活性。
3. 抑制与纤维斑块帽破坏有关的细胞基质金属蛋白酶。
4. 抑制细胞转录因子，其可修饰与调节内皮细胞、白细胞、血小板功能有关的G蛋白。
5. 减少炎症介质，例如：白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白、肿瘤坏死因子a(TNT-a)、和血清淀粉样蛋白A。

因此，他汀类药物治疗的优点不仅仅是降低胆固醇，因为其抗动脉粥样硬化、抗炎、抗血栓形成的性质，他汀类药物治疗在围手术期有显著的优点。但是，他汀类药物防止或者减少术后不良后果(例如：死亡率或者术后房颤)的确切机制还不清楚。

围手术期他汀类药物：在心血管手术中的证据

最近对223010例经历心血管外科手术的患者进行荟萃分析发现，手术前给予他汀类药物治疗可以将进行了心脏手术(1.9% vs.3.1%;P=0.0001)或血管手术(1.7% vs.6.1%;p=0.0001)的患者30天的死亡率风险分别降低38%和59%。另外，一项对首次择期行CABG的2600多例患者进行回顾性分析发现，手术前给予他汀类药物治疗与住院患者的心血管死亡(校正优势比[OR]，0.25;95%的置信区间[CI]，0.0.7-0.87)的风险降低独立相关，与非致命性的手术后心肌梗死无关。因此认为手术期间他汀类药物治疗可降低住院患者手术后并发症。

但是，手术期间他汀类药物治疗的优点不只局限于围手术期。例如，一项研究对做过CABG手术且LDL胆固醇水平中度升高的患者给予大剂量，长期的洛伐他汀治疗(LDL的目标浓度是<100mg/dl)，治疗后进行了长达四年的随访，显示与进行小剂量他汀类药物治疗的患者相比，接受大剂量他汀类药物治疗的患者隐静脉移植物堵塞和血管重建的需要显著减少。在体外研究中他汀类药物可以延长移植动脉的通畅时间，这些证据同样支持上述的临床观察研究。最后，至少一项回顾性研究提出，他汀类药物治疗可能延长主动脉生物瓣的使用寿命。

血管手术后心血管疾病的发病率和死亡率相对比较常见，其死亡率和非致命性心肌梗死的发病率分别高达5%-6%和30%。对进行大血管手术前行他汀类药物治疗的患者进行回顾性研究表明，他汀类药物与降低住院患者及远期和其他各种原因的心血管疾病的死亡率有关。另外，一项最新的对心血管外科患者进行的随机研究发现手术前进行阿伐他汀治疗可以显著减少手术后6个月内不良心血管事件。根据这些研究数据，可以推断在本节病情介绍中的那位经历心脏和血管联合手术的患者将获益于手术前进行他汀类药物治疗。

围手术期他汀类药物：在非心血管手术中证据

虽然本病例涉及的是心脏和大血管手术，但是非心脏手术术后心血管并发症也是病死率一个重要原因。最近的一项回顾性队列研究调查了美国329家医院780591例非心脏大手术患者他汀类药物与住院患者术后死亡率的关系。研究只评估了术前他汀类药物治疗的患者术后2天之内再次发病的几率，发现围手术期他汀类药物治疗与各种原因的死亡率(校正OR:0.62;95% CI:0.58-0.67)的明显降低相关。这些研究结果不仅表明了围手术期他汀类药物治疗的有效性，同时也提示了术后持续他汀类药物治疗的重要性。

他汀类药物停药的影响

在一个对非卧床患者的研究中发现，在急性心肌梗死之前开始他汀类药物治疗可以显著降低不良心血管事件的发生。但是，如果心肌梗死发生后没有继续接受他汀类药物治疗，与继续接受他汀类药物治疗(OR:2.93;95% CI:1.64-6.27)的患者相比，30天死亡和非致命性心肌梗死的发生率显著增加。由于在很多研究中都没有评估术后是否继续使用他汀类药物治疗，因此这个研究可能部分解释了过去围手术期他汀类药物治疗与术后非致命性心肌梗死发生率的多种研究结果不一致的原因。最近一项多中心研究进一步支持这一观点，该研究对2666例冠状动脉旁路移植术患者的观察，发现择期CABG术前他汀类药物治疗与术后最初3天的心源性死亡的危险性显著降低(校正OR:0.25;95% CI:0.07-0.87)独立相关，但是与术后非致命的、住院患者的心肌梗死危险性(7.9% vs.0.60%;P<0.01)，术后停用他汀类药物治疗与术后4天至出院时各种原因的死亡率(校正OR:2.64;95% CI:1.32-5.26)的显著增加独立相关。甚至在停用阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂治疗后仍支持这一观点。手术后停用他汀类药物的患者与继续他汀类药物治疗的患者(1.91% vs.0.45%;P<0.01)相比，他汀类药物的停药也与后期住院患者的心脏死亡率(校正OR:2.95;95% CI:1.31-6.66)显著增加独立相关。

尽管美国心脏病学会和美国心脏协会推荐CABG患者LDL浓度超过100mg/dl应使用他汀类药物，但是三分之二的CABG患者出院后可能没有接受他汀类药物治疗。CABG术后停止他汀类药物治疗的原因包括：口服药物的耐受性下降，继发术后恶心呕吐，短暂肾功能不全，顾虑相关的肝脏毒性或肌炎等。因此，还需要对医师关于术前他汀类药物治疗术后继续治疗的潜在益处进行教育学习。在本例中，虽然患者出院时使用罗苏伐他汀，但并未于术前接受他汀类药物治疗，而且也未能立即着手在围手术期使用他汀类药物。两者均有可能降低其在住院期间和长期心血管不良后果的风险。

2007年美国心脏病学会和美国心脏协会关于围手术期心血管评价与非心脏外科手术护理指南
根据在前面提到的证据，美国心脏病学会和美国心脏协会最近首次发表专门针对围手术期他汀类药物治疗作用的围手术期指南。具体来说，这些新的准则规定：
1. 对于目前正在服用他汀类药物且要进行非心脏手术的患者，他汀类药物应继续服用。
2. 针对接受血管手术的患者无论有无临床危险因素，他汀类药物的使用都是合理的。
3. 对于至少有一项临床危险因素且要接受中等风险的手术，他汀类药物可以考虑。
因此，基于这些准则，对本例患者围手术期他汀类药物的启用和维持治疗是合理的。

他汀类药物治疗的安全性

与他汀类药物有关的严重肝毒性或肌病已经有所报道，但很少见。阿托伐他汀在他汀类药物中的不良反应是最小的。他汀类药物肝脏毒性较温和，患者剂量相关的血清谷草转氨酶和丙氨酸氨基转移酶升高的发生率大约1%，急性肝损伤也只有几个案例。尽管他汀类药物被认为是慢性肝病的禁忌，但最近的一项对普伐他汀治疗高血脂患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，他汀类药物并不增加慢性代偿性肝病患者他汀类药物相关肝毒性。但在慢性肝病患者中使用他汀类药物还是应该小心，也许应该在与胃肠病学家讨论之后进行。

他汀类药物最严重的潜在副作用是横纹肌溶解症。据报道横纹肌溶解在长期大量使用他汀类药物的患者中发生率小于0.7%。已知发生横纹肌溶解症的风险最高的(3.16例/百万)西伐他汀已经退出市场。相比之下，常用的他汀类药物发生横纹肌溶解症的风险只是在0-0.19例/百万。发生横纹肌溶解症的危险与增加他汀类药物血清浓度的因素有关，如体型小、老年、肝或肾功能障碍、糖尿病、甲状腺功能减退以及与他汀类药物代谢相互干扰的药物(如环孢素、抗真菌剂、钙通道阻滞剂、胺碘酮)。由于这些因素在外科中普遍存在，监测患者围手术期他汀类药物的副作用是可取的，特别是有肌肉疾病或肝肾功能不全者。本例涉及体型小、肾功能不全的老年患者，在急性围手术期应密切监测酸中毒、肌肉疼痛、虚弱以及肌酐激酶水平的升高。

虽然他汀类药物相关的横纹肌溶解症是非常罕见的，但是早期发现和及时治疗对于避免严重的并发症是非常重要的。最近，Schouten等人对一组大血管手术患者的研究发现，围手术期使用他汀类药物并不增加围手术期肌病或术后肌酸磷酸激酶浓度增加的风险。在纠正肌病的心脏危险因素和临床危险因素后，手术时间长短是肌病唯一的独立预测因素。未发现横纹肌溶解症的病例，血清肌酸磷酸激酶水平在围手术期长期使用他汀类药物和手术前不久开始使用他汀类药物之间没有差异。

未来研究的需要

目前的研究及治疗指南表明，围手术期使用他汀类药物对病情有益，但还需作进一步研究确定他汀类药物应用最佳时间和剂量。例如，虽然近期对30多万有心肌梗死患者的荟萃分析表明，在心肌梗死发病24小时内开始他汀类药物治疗可以降低死亡率，但是目前尚不清楚有急性冠状动脉综合征的心血管外科患者如果他们需要长期使用他汀类药物是否具有相同的结论。因此，仍然需要进一步进行随机对照试验判断心脏或非心脏手术患者可从围手术期他汀类药物治疗中受益，并确定围手术期他汀类药物治疗的最佳时间。

关键信息

1. 他汀类药物可以减少动脉粥样硬化斑块形成，并可能有助于预防动脉粥样硬化斑块破裂。
2. 最近的一项荟萃分析表明，围手术期他汀类药物治疗可以分别降低心脏(1.9% vs 3.1%;P=0.0001)和血管(1.7% vs 6.1%;P=0.0001)手术30天死亡率38%和59%。
3. 围手术期治疗可以降低院内并发症的发生率。
4. 围手术期阿托伐他汀治疗显著降低了血管手术后6个月内不良心血管事件的发生。
5. 非心脏手术后，围手术期他汀类药物治疗与各种原因的死亡率显著降低相关。
6. 美国心脏病学会和美国心脏协会指南规定：
a. 对于目前正在服用他汀类药物且要进行非心脏手术的患者，他汀类药物应继续服用。
b. 针对接受血管手术的患者无论有无临床危险因素，他汀类药物的使用都是合理的。
c. 对于至少有一临床危险因素而且要接受中等风险的手术患者可以考虑使用他汀类药物。

问题：

1. 他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇机制是什么?
答案：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制作用。

2. 他汀类药物如何稳定动脉粥样硬化斑块或防止斑块破裂的不良影响?
答案：可能机制包括：
增加斑块脂质核心的胶原含量。
减少斑块巨噬细胞含量降低和降低T细胞的活性。
抑制细胞基质中参与侵蚀纤维斑块帽的基质金属蛋白酶活性。
抑制修饰G蛋白的细胞转录因子，这些G蛋白参与调节内皮细胞，白细胞，血小板的功能。
减少炎症介质，例如白细胞介素-6，C反应蛋白，肿瘤坏死因子α，血清淀粉样蛋白A。

3. 他汀类药物使用后有什么不良影响?
答案：他汀类药物最严重的潜在副作用是横纹肌溶解症。轻度的剂量相关的血清谷草转氨酶和丙氨酸氨基转移酶升高发生率大约1%;极少发生急性肝损伤。严重的肝毒性或肌病罕见。

笔记整理/关勇

排版/叮当丸子麻

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