甲状腺与糖尿病视网膜病变之间的联系，还有这个危险因素你别忽视！

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　糖尿病微血管病变与甲状腺轴的调控息息相关，诊疗千万要当心

　　我们都知道，糖尿病视网膜病变 （DR） 是糖尿病常见的严重并发症之一。但DR的发病机制你知道吗？它还与甲状腺之间存在着密切联系你又了解吗？在刚刚结束的"北京大学内分泌代谢与生殖健康学术研讨会暨国家级继续教育学习班"上，来自北京医院·国家老年医学中心内分泌科主任郭立新教授就《甲状腺轴与糖尿病视网膜病变》的研究进展进行了专题报告，下面就让我们带着这两个问题，一起在郭教授的演讲里寻找答案吧！

　　糖尿病患者为什么会出现视网膜病变？

　　美国Wisconsin糖尿病性视网膜流行病学研究显示[1]，10年糖尿病病史的患者中，DR的患病率约为50%，而超过20年的DR患病率几乎为100%。我国一项以自然人群为基础的横断面以及队列研究结果表明，在糖尿病患者中我国DR患病率波动在8.1%-43.1%，明显高于白种人 （15.3%-21.9%） 及黑人 （27.7%-36.7%） 。可见糖尿病视网膜在我国的发病率并不低，迫切需要受到我们的重视。

　　图1 美国Wisconsin糖尿病性视网膜流行病学研究结果

　　DR发病机制学说包括氧化应激、终末糖基化产物的产生、蛋白激酶C的活化、炎症反应、多元醇及己糖胺通路的改变等等。高血糖症损伤的早期和主要靶点是视网膜脉管系统，最初糖尿病视网膜病变的特点表现为以下几种形态学变化，包括周细胞减少，基底膜增厚，血管通透性增加，血管闭塞和血管闭塞微动脉瘤。

　　图2 周细胞在DR发病机制中的作用

　　研究表明，高糖会诱导周细胞损伤，其通过介导氧化应激、多元醇通路、己糖胺通路和糖基化终末产物的异常来导致周细胞的凋亡，从而使毛细血管闭塞和毛细血管通透性的增加，破坏血视网膜屏障，是产生血管渗漏的主要原因。

　　除此之外， 经典的DR危险因素还包括高血糖、高血压、肥胖、高血脂、白蛋白尿、病程等等，那么除此之外，是否还有在传统危险因素之外影响DR发生的因素呢？

　　郭教授提出一个值得思考的命题，不同的糖尿病分型之间DR的发生率是否一致呢？

　　郭教授团队的一项研究纳入了2017年1月1日至2018年12月31日在北京医院内分泌科住院并诊断为糖尿病的成人患者，通过聚类分析得出5个亚型，各亚型基本特点与国际结果一致。但各亚型的并发症、合并症的患病率还是存在很大差异的，其中SIDD （严重胰岛素缺乏型） 糖尿病视网膜病变的患病率最高，与瑞典队列的结果一致。

　　郭教授紧接着又提到，甲状腺功能变化与T1DM、T2DM都有着密切的联系，那么甲状腺功能改变是否会影响视网膜病变的发生呢？

　　临床研究表明，

　　血清TSH为DR的独立危险因素

　　甲状腺激素FT 3 、FT4的分泌受腺垂体分泌的促甲状腺激素 （TSH） 的控制，其作用广泛而持久，几乎遍及全身各组织、器官。其主要作用是促进物质与能量代谢，促进生长和发育的过程，其在血管内皮功能紊乱及微血管病变也存在关联。以往FT3、FT4、TSH与DR相关性研究结果不尽相同，有研究指出，TSH可能是糖尿病视网膜病变的独立危险因素，但目前还没有相关的机制证明。

　　郭教授团队对糖尿病合并DR与非DR组基线资料及血清TSH水平进行了比较，结果显示，DR组的病程、收缩压、HbA1c水平以及TSH水平都显著高于非DR组。其后对研究人员的血清TSH水平分层后再进行DR患病率比较，结果显示，TSH与DR患病率呈现显著性差异（P<0.001），提示二者可能相关。其后进行的T2DM患者DR患病率的单因素Logistic回归分析也再次证实了血清TSH为DR的独立危险因素，但对于血清TSH与DR严重程度的相关性研究中并未发现显著相关性。

　　图4 血清TSH与DR患病率、严重程度的相关性研究结果

　　基础研究证实，

　　视网膜周细胞上具有表达生物学活性的TSHR

　　我们知道，促甲状腺激素受体（TSHR）可以在多种非甲状腺组织中，TSH与这些受体结合诱导组织细胞发生氧化应激反应。那么TSH究竟是如何影响DR的发展呢？TSH是否通过线粒体凋亡通路来诱导周细胞的损伤呢？

　　郭教授团队通过一系列基础研究发现，TSH刺激确实进一步加重高葡萄糖诱导的周细胞凋亡，也进一步加重高葡萄糖诱导的细胞线粒体内ROS簇集，以及线粒体代谢功能损伤。同时还证明了人的视网膜周细胞膜上有稳定表达的TSHR，且其在TSH促凋亡过程中起着不可或缺的作用。

　　研究结论表明：1.T2DM患者血清TSH水平为DR的独立危险因素。2. TSH通过TSHR介导的线粒体凋亡加重高葡萄糖诱导的人视网膜PCs凋亡。FT3、FT4与糖尿病视网膜病变的相关性尚存在争议。

　　最后，郭教授还介绍了其团队在TSH与糖尿病神经病变相关性研究中的成果，郭教授总结道：“甲状腺轴功能变化是人体内最重要的病例异常之一，后续有可能产生一系列的变化和效应。目前我们已证实人视网膜周细胞、施万细胞和足细胞上均存在TSHR，且TSH与糖尿病视网膜病变、周围神经病变相关，由于多个组织器官均具有TSHR，因此，今后在临床上我们对糖尿病患者进行并发症干预时也应密切关注TSH的变化。”

　　注解：图片与内容均来自"北京大学内分泌代谢病与生殖健康学术研讨会"中郭立新教授的分享。

　　专家简介

　　郭立新 教授

　　• 医学博士、主任医师、博士研究生导师

　　• 北京医院·国家老年医学中心内分泌科主任

　　• 中央保健会诊专家

　　• 中华医学会糖尿病学分会候任主任委员

　　• 北京医师协会内分泌分会会长

　　• 北京医学会糖尿病学分会前任主任委员

　　• 中国医师协会内分泌代谢科分会常委兼副总干事

　　• 中华医学会老年医学分会内分泌学组副组长

　　• 中国药品安全合作联盟专家委员会副主任委员

　　• 中国科协全国糖尿病科普专家团秘书长

　　• 《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华保健医学杂志》、《中华国际医学论坛》、《中华临床营养杂志》、《中国医学前沿杂志》、《中国实用内科杂志》、《药品评价杂志》等杂志编委/常务编委；《糖尿病天地.临床杂志》执行主编；《中华糖尿病杂志》副总编辑

　　参考文献：

　　[1]K. K. Thao, B. Arndt, A. Tandias et al., “The Prevalence of Type 2 Diabetes Mellitus in a Wisconsin Hmong Patient Population,” WMJ : official publication of the State Medical Society of Wisconsin, vol. 114, no. 5, pp. 190–195, 2015.

　　[2]J.-H. Yun, H.-S. Jeong, K.-J. Kim et al., “β-Adrenergic receptor agonists attenuate pericyte loss in diabetic retinas through Akt activation,” FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 32, no. 5, pp. 2324–2338, 2018.

　　[3]N. Cheung, P. Mitchell, and T. Y. Wong, “Diabetic retinopathy,” Lancet (London, England), vol. 376, no. 9735, pp. 124–136, 2010.

本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨毕晕晕 本文审核丨郭立新教授 责任编辑丨曹前

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