Science子刊：敲除这个表观遗传基因，让CAR-T更有效

撰文 | 王聪

CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单一点说，CAR-T就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。

2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症，CAR-T疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的人重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。

如今，CAR-T已成为针对癌症的免疫疗法中最重要的新进展之一，并在血液肿瘤中取得了许多突破，但CAR-T疗法通常会受到T细胞耗竭的限制。而那些缺失了DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因的CAR-T细胞却普遍具有持续攻击癌细胞的能力。

近日，美国圣犹达儿童研究医院的研究人员在Science子刊Science Translational Medicine期刊发表了题为：Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity 的研究论文。

该研究表明，敲除CAR-T细胞的DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因，能够防止T细胞衰竭，并增强抗肿瘤活性。这些结果表明，DNMT3A可作为提高CAR-T疗法效果的通用靶标，为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的路线图。

CAR-T细胞疗法正在彻底改变人类的癌症治疗，除了在一些血液类癌症中取得令人瞩目的效果外，越来越多的研究开始致力于通过CAR-T细胞疗法捅破实体瘤和慢性病毒感染。

尽管临床试验已经证明了CAR-T细胞疗法的治疗潜力，但CAR-T细胞疗法面临着一个重要的难题——CAR-T细胞耗竭，肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，从而失去效应功能。然而这背后的具体机制仍不清楚。

此前，该研究团队一直致力于骨髓移植和细胞治疗的研究工作，他们证实了表观遗传调控直接参与T细胞衰竭，而T细胞衰竭会对细胞治疗的临床反应产生很大影响。研究团队还在小鼠模型以及慢性病毒感染背景下研究了DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）。这些研究都表明了表观遗传调节器调节长期T细胞记忆。

在这项研究中，研究团队发现，CAR-T细胞耗竭是由于表观遗传抑制T细胞多能发育潜力所导致的。在CAR-T细胞中敲除DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）基因后，这些CAR-T细胞就能普遍保留在长时间暴露于肿瘤期间的增殖和抗肿瘤反应能力。

研究团队进一步揭示，敲除DNMT3A基因导致CAR-T细胞功能增强是与白细胞介素10（IL-10）的上调相结合，并通过全基因组甲基化分析定义了针对表观遗传沉默的基因图谱。该图谱在分子层面解析了CAR-T细胞耗竭，其中包括许多限制免疫细胞“干性”的转录调节因子，包括CD28、CCR7、TCF7和LEF1。

最后，研究团队还证明了这种表观遗传调控与先前的CAR-T细胞疗法的临床结果密切相关。这些数据记录了表观遗传机制在限制人类T细胞命运潜力方面的关键作用，并为利用这些信息提高CAR-T细胞疗法功效提供了路线图。

对于这些发现，该论文的共同通讯作者Giedre Krenciute表示，CAR-T疗法具肿瘤特异性，有可能比化疗或放疗等常规疗法更有效、更安全。这项研究表明，无论靶向哪种肿瘤类型或抗原，敲除CAR-T细胞的DNMT3A基因确实都会更有效。这凸显了DNMT3A在控制人类CAR-T细胞功能方面的核心作用，希望这项研究早日进入临床转化。

这项研究的共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗系主任Stephen Gottschalk教授表示，这项研究展示了将具有专业互补的研究人员集中在一起研究的巨大优势，这项研究结合了合成生物学和基因编辑的优势，有望为癌症患者开发更有效的免疫疗法。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh0272