ADC的III期临床群雄逐鹿（中篇）：HER2靶点之争，破局者与跟随者

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从小分子靶向药到抗体药物再到ADC药物，针对靶点的竞争从未停止。EGFR、HER2、TNF-α、PD-1等众多热门靶点已成为了“兵家必争之地”。在上篇文章中，我们总结了十余款已上市ADC药物（详见：上篇 老牌玩家ImmunoGen的“内”与“外”），其中HER2（Erbb2）靶点拥有数量最多的已上市ADC药物。然而，激烈的市场竞争依旧无法阻止众多药企的研发热情，仅III期临床阶段就有3款在研ADC产品布局HER2靶点。

本篇将重点介绍这三款产品，它们之中既有复制成功产品脚步的追随者，也有开拓新路的破局者。而ARX-788和SYD985更是“默契”地在偶联技术与创新有效载荷方面发力，力求破局成功。

中篇

HER2靶点之争，破局者与跟随者

ARX-788

EPB技术平台

ARX-788是由Ambrx Inc开发的一款靶向HER2靶点的ADC药物。该ADC使用Ambrx的非天然氨基酸整合技术平台--Engineered Precision Biologics（EPB平台）生产。ARX-788由人源化HER2靶向单克隆抗体与细胞毒性微管蛋白抑制剂Amberstatin（AS269）组成。ARX-788通过在完全人源化抗HER2抗体两条重链上的优化位置引入合成氨基酸（synthetic amino acids，SAAs），从而实现位点特异性结合。

ARX-788结构图

EPB平台通过将合成氨基酸引入到细菌或哺乳动物细胞的蛋白质中，基于合成氨基酸结合位点，实现高均质、可预测的抗体偶联或聚乙二醇化修饰。以ARX-788为例，研究人员在候选抗体中引入对乙酰苯丙氨酸（para-acetylphenylalanine，pAF），通过肟键与含有羟胺的有效载荷准确链接，从而获得DAR（药物抗体偶联比率）为2的产物。

EPB平台应用

基于EPB技术平台下生产出的ARX-788具有如下优点：

1. 克服了传统偶联技术中常见的稳定性限制；
2. 最大限度地减少血液循环中细胞毒性有效载荷过早脱落引起的非靶向毒性；
3. 有效提高了药物输送效率；
4. 有效减少了产生治疗效果所需的药物总量。

EPB平台优势

ARX-788针对HER2阳性转移性乳腺癌适应症于2020年12月获FDA的Fast Track认证，胃癌适应症于2021年1月获FDA的Orphan Drug认证。ARX-788在中国地区的开发由浙江医药旗下的新码生物负责，其HER2阳性转移性乳腺癌适应症于2021年5月获突破性治疗品种资格。目前，该药胃癌及乳腺癌适应症均已进入临床III期阶段。

ARX-788临床进展情况

此前，公布的胃癌适应症I期临床试验（ACE-Gastric-01）数据显示，在所有三个剂量队列（每三周1.3mg/Kg、1.5 mg/Kg、1.7 mg/Kg）的反应可评估患者中显示出44.4% (12/27) 的客观缓解率 (ORR)，中位总生存期 (mOS) 为10.7个月。

ACE-Gastric-01临床试验结果

在乳腺癌适应症I期临床试验（ACE-Breast-01）中，1.5 mg/Kg队列实现ORR 为74% (14/19)，疾病控制率（DCR） 为 100%。

ACE-Breast-01临床试验结果

在安全性方面，ARX-788 耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度，并且是可控的。

ARX-788 I期临床安全性数据

SYD985

BYONZINE® & ByonNative®技术

SYD985（Trastuzumab duocarmazine）是由Byondis利用其独有的BYONZINE®和ByonNative®技术平台研发的新一代靶向HER2靶点的ADC药物。该药由曲妥珠单抗（Trastuzumab）通过可裂解链接子（vc-seco-DUBA）与Duocarmycin(倍癌霉素)偶联得到。

SYD985结构图

其中，vc-seco-DUBA就是通过BYONZINE®技术开发得到的创新药物有效载荷。Duocarmycins 于 1970 年代首次从链霉菌属细菌中分离出来，与 DNA 螺旋小沟结合并破坏核酸结构，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，利用ByonNative®差异化抗体偶联平台，可通过部分还原的天然二硫键生成ADC，有效去除不需要的非共轭和过度共轭物质。因此，通过利用上述技术生产的SYD985在血液循环中保持较高稳定性并能在细胞中有效释放细胞毒素，可有效克服上一代HER2靶向ADC（如Trastuzumab-emtansine，又称T-DM1）血浆稳定性差、治疗窗口窄的缺点。

SYD985释放有效载荷过程图

临床前试验结果也验证了上述ADC设计理念。Nadal-Serrano等人开发了几种源自患者的T-DM1耐药模型，模型研究表明HER2下调、溶酶体功能受损、药物外排泵（drug efflux pumps）上调等原因导致了T-DM1的耐药性出现。而SYD985在体内和体外试验中有效克服了上述耐药性，并显示出强大的抗肿瘤作用。

SYD985体内抗肿瘤试验结果

SYD985在临床阶段研究中表现优异。2014年10月，针对转移性乳腺癌患者启动了一项开放标签、安全性/有效性验证的I期临床试验（NCT0227717）。试验结果显示，在HER2阳性（n=50）、HER2低/激素受体阳性（n=32）和三阴性（n=17）组中，分别观察到33%、27%和40%的客观缓解率（ORR）；中位PFS分别为9.4、4.1和4.4个月。其中，在已接受过T-DM1治疗的HER2阳性患者中（n=40），ORR为29%，中位PFS为8.3个月。

SYD985 I期临床有效性数据

2017年11月，一项开放标签、随机、多中心、平行分配的III期试验启动，以评估SYD985对比医生选择（PC）治疗方案对HER2阳性、不能切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2021年9月，公司公布了III期临床的顶线阳性结果。

在疗效方面，试验达到中位PFS主要终点， SYD985治疗组中位PFS为7.0 months (5.4-7.2, 95% CI) ，显著优于PC组的 4.9 months (4.0-5.5) (HR 0.64 [0.49-0.84], p = 0.002)。在次要终点总缓解率指标上，SYD985同样优于PC组，OS 首次分析表明风险比（HR） 为 0.83（0.62-1.09，p = 0.153）。

在安全性方面，在SYD985和PC组中，导致停止治疗的不良事件分别为35.4%和10.2%。在SYD985组中，导致停止治疗的不良事件主要与眼部疾病（20.8%）和呼吸系统疾病（6.3%）有关。

TAA013

实惠替代

TAA013是由东曜药业股份有限公司开发的一款处于III期临床阶段，含有曲妥珠单抗和美坦新衍生物的在研ADC药物。该药由曲妥珠单抗生物类似药--人源化抗HER2的IgG1抗体与小分子微管抑制剂DM1通过MCC链接子相连。旨在成为前文所提到的已上市产品trastuzumab emtansine（Kadcyla）的实惠替代药物，从而降低国内患者的癌症治疗负担。

TAA-013结构

临床前试验结果表明，TAA013与Kadcyla在DAR、物理化学性质及生物活性方面相似。其中，药代动力学研究表明，相同剂量的TAA013及Kadcyla的总抗体及缀合抗体在大鼠及食蟹猴中具有相似效用，且游离DM1量的水平相同。

TAA013 临床前试验结果

2020年12月， TAA013的I期临床研究结果于2020年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）发布。该试验是一项开放标签、单臂、剂量爬坡研究，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者，以评价TAA013的安全性、耐受性、药动学/药效学特征。

TAA013 I期临床试验方案

试验结果显示，受试者平均接受过4线治疗，其中10位受试者在接受推荐剂量3.6mg/kg后，客观缓解率为10%，2例受试者靶病灶缩小近30%，疾病控制率达到70%，中位无进展生存期超过5个月。安全性方面，各剂量组均未观察到剂量限制性毒性，大部分不良事件为1-2级，临床可控。

TAA013 I期临床试验结果

基于I期临床试验数据，经与NMPA咨询，TAA013直接进入III期临床试验。该项随机、开放标签的III期临床研究为TAA013对比卡培他滨+拉帕替尼治疗曲妥珠单抗后疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者。试验主要终点为第三方独立评估的PFS，次要终点为OS、 ORR、DOR、安全性等。

TAA013 III期临床试验方案

下期预告

新靶点“三剑客”，创新不止于靶点