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重组人血管内皮抑制素联合免疫化疗带来全新治疗希望！
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物已在我国获批治疗多种晚期癌症，在肺癌领域免疫治疗更是取得了长足的发展，对于无驱动基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫治疗已经成为一线治疗的优选。但免疫单药的客观缓解率（ORR）有限，多数患者难以获益，因此近年来免疫治疗开始探索联合化疗、抗血管生成药物等手段[1]。
抗血管生成药物可通过靶向作用于血管内皮生长因子（VEGF）等信号因子，抑制其过度表达，促进肿瘤血管正常化。这与免疫治疗不直接杀灭肿瘤细胞，而致力于改造肿瘤微环境的思路不谋而合。抗血管生成药物与免疫治疗联合使用已成为当前肺癌领域探索和研究的一大方向。
本期“例例声辉”分享一例来自天津市人民医院肿瘤诊治中心王华庆教授、宋腾教授带来的重组人血管内皮抑制素联合免疫以及化疗治疗晚期非小细胞肺癌的病例，通过联合治疗获得了部分缓解（PR），并且维持治疗的疗效评估为持续PR。
患者基本情况
一位54岁女性，因“间断咳嗽胸闷3月余”，于2020年5月就诊于外院，确诊为左肺下叶腺癌。查胸CT示：左肺下叶占位。后行PET-CT示：考虑左肺下叶周围性肺癌，双肺癌性淋巴管炎，全身多发骨转移。2020年5月14日，支气管镜活检病理示：左肺腺癌, IHC：Ki-67（约30%+），CK7（+），TTF-1（+），Napsin-A（+），p53（+），p40（-），CD56（-）。2020年6月15日入住我院进一步治疗。
入院后检查
体格检查：浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，闻及散在湿性啰音，心、腹未及异常。
化验：血常规、肝肾功能、凝血、甲状腺功能未见明显异常。
肿瘤标志物：癌胚抗原CEA ：15.3ng/ml、糖类抗原CA125：55.8U/ml。
PET/CT：
左肺下叶胸膜下高代谢结节，大小3.5*2.5cm，考虑周围型肺癌伴阻塞性肺炎（SUVmax5.1）；双肺门多发结节，可见放射性浓聚，SUVmax3.7，考虑转移；双侧胸膜及叶间胸膜增厚，可见放射性浓聚， SUVmax2.6，考虑转移 。
脊柱（第3-6颈椎、第11胸椎、第4、5腰椎及骶椎）、左侧股骨头多发骨质破坏， SUVmax7.2，考虑多发骨转移。
甲状腺左叶结节，考虑良性。
肝多发囊肿；脾大。
右侧附件囊性灶，考虑良性。
图1.患者入院PET/CT
CT增强：
胸CT增强：
1.左肺下叶阻塞性病变（4.5*3.0 cm）建议支气管镜检查；
2.双肺及胸膜多发粟粒样结节，考虑转移瘤；
3.双肺散在炎症并小叶间隔结节样增厚，考虑癌性淋巴管炎。
颈部CT增强：颈部I-VI区、锁骨上窝多发小淋巴结，随诊。
腹盆CT增强：肝多发囊肿，脾大；右侧附件区囊肿。
头颅核磁共振（MR）增强：未发现头颅转移征象。
发射型计算机断层扫描仪（ECT）：（下段颈椎、胸腰椎、骶骨、左侧股骨颈）全身多发骨转移。
图2.患者2020年6月18日CT增强
MR：多发椎体及附件骨质异常信号，考虑转移瘤；腰3/4、4/5椎间盘突出。
图3.患者入院MR
基因检测：
分子检测结果：EGFR（-）、ALK（-）、ROS1（-）
肿瘤突变负荷-低（TMB-L，1.99Muts/Mb）
PD-L1表达：TPS 1%
诊断
左肺非小细胞肺癌IV（cT4N1M1）期。双肺、胸膜及肺门淋巴结，多发骨转移。
治疗经过
2020年6月20日，给予患者贝伐珠单抗+AP（培美曲塞+顺铂）方案化疗，用药两周期后复查CT显示，患者疾病稳定（SD）。第三周期治疗后患者出现呕血，考虑上消化道出血，给予对症治疗。查血常规示：血小板正常。胃镜示：慢性浅表性胃炎，胃底静脉曲张。第四周期为患者停用贝伐珠单抗，给予AP方案一周期。
图4.患者治疗两周期后复查CT
因原方案出现不良反应，于是为患者调整方案为卡瑞利珠单抗+重组人血管内皮抑制素+AP方案化疗。治疗六周期复查，疗效结果评估为PR，此外，上消化道出血情况得到缓解。第五周期患者出现骨髓抑制，III、IV度血小板减少，第六周期患者出现III度中性粒细胞减少，皮肤带状疱疹等不良反应。
图7.患者治疗六周期后复查CT
采取卡瑞利珠单抗+重组人血管内皮抑制素+PEM（培美曲塞）方案维持治疗两周期后，患者复查CT显示，患者持续PR。
图8.患者治疗八周期后复查CT
专家点评
在抗血管生成药物的临床使用中，可能会出现大咯血危及病人生命，这也是血管靶向治疗中较突出的不良反应。尤其对于靠近大血管、中央型的肺鳞癌，需要更加注意评估出血风险，在《晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版》中也特别指出这一点。
本病例中，免疫联合抗血管生成药物治疗晚期NSCLC患者进一步提高疗效，患者的肿瘤得到了持续PR。值得注意的是，重组人血管内皮抑制素较其他抗血管生成药物展现出了较高的安全性，患者在换用恩度联合治疗方案后，未出现上消化道出血症状，不良反应较轻微。
目前晚期驱动基因阴性的非鳞NSCLC患者的治疗已经步入了免疫治疗时代，多项临床研究显示，一线免疫联合化疗可使患者的总生存期（OS）显著延长。IMpower 150研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗组对比阿替利珠单抗+化疗（ACP）组以及贝伐珠单抗+化疗（BCP）组展现了全方位的疗效优势，ORR高达63.5%。
类似地，今年的CSCO年会上报道的一项随机、对照、开放性Ⅱ期试验Enpower研究（重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗vs重组人血管内皮抑制素+化疗） [2] 共计入组了24例患者，其中重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗治疗组7例（29%），有6例至少接受过1次CT疗效评估，4例PR（67%），2例疾病稳定（SD；33%）。4例PR患者的缩瘤比例均值为64%。而整个Enpower研究的安全性数据则显示 [3] ，治疗过程中≥3级不良事件的发生率约为3%，主要为血液学毒性，未见有非预期不良事件的发生。该研究提示重组人血管内皮抑制素+免疫治疗+化疗有望为驱动基因阴性NSCLC患者提供新的治疗选择，突破免疫单药治疗的瓶颈。
本例患者通过免疫联合抗血管生成药物进一步提高了疗效，在治疗过程中，重组人血管内皮抑制素也展现了较好的安全性。在维持治疗期间，患者接受卡瑞利珠单抗联合重组人血管内皮抑制素210mg 3天泵注，这提示，重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注的给药方式在临床上不良反应可控，同时也改善了临床使用的方便性以及患者的依从性。在作为国内自主研发的抗血管生成药物，我们也期待未来有更多重组人血管内皮抑制素联合免疫的研究开展，从而提供更多的循证医学证据，将这种联合方案推向一线，为临床提供更多的治疗选择。
专家简介
王华庆 教授
南开大学天津人民医院，肿瘤诊治中心主任
药物临床试验机构主任
天津市中西医结合肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国抗癌协会全国理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会全国委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员
天津市医学会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会血液专业委员会常务委员
国家食品与药物监督管理局新药评审专家
美国肿瘤临床协会（ASCO）会员
参考文献：
[1]Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535.
[2]重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗加化疗一线治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞非小细胞肺癌疗效作用初析. 2021CSCO 摘要号：10280
[3]重组人血管内皮抑制素与化疗联合，加或不加PD-1单抗一线治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌对照临床研究（Enpower研究）阶段性结果报告. 2020 CSCO, 摘要号：7557.
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