从指南出发，看便秘型肠易激综合征治疗方式的变迁

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新型促分泌剂利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征可实现腹痛/胀、便秘改善双获益，且安全性良好，获得国内外指南的一致推荐。

肠易激综合征 （IBS） 是一类常见的功能性肠病[1]，我国普通人群的IBS整体患病率为6.5%[2]。IBS根据症状可分为多种亚型，其中便秘型肠易激综合征 （IBS-C） 以腹痛、腹胀或腹部不适为主要症状，极大地影响患者生活质量 [3] 。

近年来，随着临床诊疗技术的快速发展，IBS指南共识在不断推陈出新，为临床医生的治疗决策提供了指导。2020年，中华医学会消化病学分会更新了中国IBS专家共识意见[1]；2021年，美国胃肠病学院 （ACG） 也更新了首份IBS疾病管理指南[4]。针对以上两份权威的最新国内外指南共识，我们管中窥豹，看看IBS-C的药物治疗方向。

传统泻剂和解痉剂“走下神坛”，

指南地位不再

过去对于IBS的治疗，大多数临床医生和患者倾向于选择传统泻剂或解痉剂。近年来，随着对药物研究的不断深入以及临床使用的经验积累，传统泻剂和解痉剂的不足开始逐渐显现。

• 容积性泻剂可通过增加粪便含水量，来增加大便容积、降低硬度；但其也可能加重患者腹痛、腹胀症状，故既往不被推荐用于IBS-C的治疗[1]。
  

• 目前临床用于IBS-C治疗的泻剂主要为渗透型泻剂。渗透性泻剂通过在肠腔形成高渗环境，吸收水分，促进肠道分泌，从而软化粪便、加快肠道传输[1]，代表药物有聚乙二醇和乳果糖等。然而，两项随机对照试验研究表明，聚乙二醇可显著提高IBS-C患者的自主排便频率，降低粪便硬度，有效缓解便秘症状，但不能改善腹痛、腹胀和总体症状[5,6]（图1）。而乳果糖可能加重IBS-C患者的腹痛、腹胀症状，因此较少被推荐用于IBS-C的治疗[7]。

图1.聚乙二醇不能改善IBS-C患者腹痛、腹部不适症状 [6]

• IBS患者存在肠道平滑肌痉挛，与疼痛等症状相关。解痉剂可缓解肠道平滑肌痉挛，缓解IBS患者腹痛症状，并改善IBS总体症状。多项随机对照试验研究提示，解痉剂对IBS的腹痛疗效优于安慰剂[1]。但解痉剂对其他IBS相关症状的疗效有争议，且便秘等副作用使其在IBS-C患者中使用有局限性。

因此，在2020年我国专家共识中，渗透性泻剂、解痉剂仅获得中等质量证据A级推荐[1]。2021 ACG指南则认为泻剂聚乙二醇、解痉剂治疗的证据质量低，不建议使用[4]。

图2.2020中国共识及2021ACG指南中关于解痉剂、渗透性泻剂的推荐[1,4]

新型促分泌剂获一致推荐，

开启治疗新格局

促分泌剂 （包括鸟苷酸环化酶-C激动剂和选择性氯离子通道激动剂） 通过激活肠上皮细胞相关离子通道促进肠上皮细胞分泌，从而软化粪便、改善便秘症状[1]，开启了IBS-C治疗新格局。一项评估促分泌剂治疗IBS-C疗效的荟萃分析纳入了8462例IBS-C患者，分析结果显示，促分泌剂改善IBS-C便秘症状的效果明显优于安慰剂[8]。

在2020年中国IBS专家共识中，促分泌剂获得中等质量A级推荐 （中国人群应用数据少，因此为中等证据） ，并特别强调鸟苷酸环化酶-C激动剂同时对腹痛的疗效明显[1]。

图3.2020中国共识对促分泌剂的推荐[1]

而在2021年ACG IBS诊治指南中，促分泌剂获强烈推荐，其中氯离子通道激活剂用于治疗IBS-C治疗的证据质量适中，鸟苷酸环化酶-C激动剂证据质量高[4]。

图4.2021ACG指南对氯离子通道激活剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂的推荐[4]

利那洛肽一药双效，

让患者无胀痛，“便”轻松

利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶C激动剂，含有14个氨基酸残基，它与肠道鸟苷酸环化酶C结合后会引起细胞内、外环磷酸鸟苷 （cGMP） 浓度升高。细胞内cGMP浓度升高可增加肠腔内氯和碳酸氢盐分泌，继而增加水和钠的分泌，加快肠道转运，而增加排便频次；细胞外cGMP浓度升高可降低痛觉感受纤维活性，改善内脏高敏感，缓解腹痛[9,10]。

利那洛肽的独特机制可带来“一药双效”的作用，多项大样本的随机对照临床研究及真实世界研究证实，利那洛肽可显著改善IBS-C患者的便秘症状，同时缓解腹痛和总体症状。

MCP-103-302[11]和LIN-MD-31[12]是两项北美多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，分别纳入804例和800例IBS-C患者，评估利那洛肽的有效性和安全性。结果显示，利那洛肽治疗第1天快速起效，第1周便显著改善便秘症状及腹痛、腹胀症状 （图5） 。

图5.利那洛肽治疗第1周可显著改善便秘（左）、腹痛（中）、腹胀（右）症状

而且持续应用利那洛肽疗效稳定。MCP-103-302研究中，利那洛肽治疗26周，改善自发排便 （SBM） 与腹痛持久稳定 （图6） [11]。

图6.利那洛肽治疗26周，改善SBM（左）、腹痛（右）持久稳定

大型临床研究中利那洛肽已展现出卓越疗效和良好安全性，面对更为复杂的真实世界病例，利那洛肽依然表现优异。一项德国真实世界非干预性研究纳入了375例接受利那洛肽治疗的IBS-C患者，考察利那洛肽在临床实践中治疗IBS-C的疗效和耐受性[13]。结果显示，利那洛肽可显著改善IBS-C患者的腹痛/腹胀、便秘等症状，且医生对利那洛肽的疗效评价非常好 （图7） 。

图7.利那洛肽显著改善IBS-C患者症状

中国有近1400万IBS-C患者饱受疾病折磨[2]，利那洛肽在中国患者群体中疗效如何备受关注。在一项利那洛肽的国际多中心 （中国、澳大利亚、美国） 、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，纳入了839例IBS-C患者，其中中国患者659例 （占比78.5%） [14]。研究结果显示，利那洛肽治疗中国IBS-C患者的12周腹痛/腹部不适应答率及12周IBS-C缓解应答率均显著高于安慰剂组，达到研究主要终点 （图8） ；且治疗期出现的不良事件 （TEAE） 的发生率与安慰剂相似，腹泻是利那洛肽治疗最主要的不良反应。

图8.共同主要终点：12周腹痛/腹部不适（左）、IBS缓解（右）应答率

总结：

随着IBS指南共识的不断推陈出新，IBS-C的治疗方式由传统的泻剂和解痉剂转变为鸟苷酸环化酶-C激动剂和选择性氯离子通道激动剂等新型促分泌剂，IBS-C的临床治疗进入新时代。 利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶-C激动剂，多项大样本随机对照临床研究和真实世界研究证实，利那洛肽治疗IBS-C可实现腹痛/胀、便秘改善双获益，且安全性良好。 利那洛肽于2019年在中国获批上市，并已进入国家医保目录，为更多中国IBS-C患者带来获益，让患者回归无胀痛、“便”轻松的正常生活！

参考文献：

[1]中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组,中华医学会消化病学分会胃肠动力学组,中华消化杂志,2020;40(12):803-818.

[2]张璐等.中华内科杂志.2014;53(12):969-975.

[3]Lacy BE,et al.Gastroenterology 2016;150(6):1393-1407.

[4]Lacy Brian E.Pimentel Mark,Brenner Darren,et al.Am J Gastroenterol.2021;116(1):17-44.

[5]Awad RA,Camacho S.Colorectal Dis.2010 Nov;12(11):1131-8.

[6]Chapman RW,Stanghellini V,Geraint M,et al.Am J Gastroenterol.2013 Sep;108(9):1508-15.

[7]Enck P,Aziz Q,Barbara G,et al.

[8]Gastroenterology.2018 Dec;155(6):1753-1763.

[9]Thomas RH,LuthinDR.Pharmacotherapy 2015;35(6):613-630.

[10]Ford AC,et al.Am J Gastroenterol2014;109 Suppl1:S2-26;quiz S27.

[11]Chey WD,Lembo AJ,Lavins BJ,et al.Am J Gastroenterol.2012 Nov;107(11):1702-12.

[12]Rao S,Lembo AJ,Shiff SJ,et al.Am J Gastroenterol.2012 Nov;107(11):1714-24.

[13]Andresen V,Miehlke S,Beck E,et al.Z Gastroenterol.2018 Jul;56(7):738-744.

[14]Yang Y,Fang J,Guo X,et al.J Gastroenterol Hepatol.2018 May;33(5):980-989.

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