霍德生物：从创新优势技术，到满足患者迫切需求的临床iPSC细胞产品【隆门资本投资案例】

2021年11月，霍德生物宣布完成由高瓴创投领投，礼来亚洲、元生创投跟投的数亿元B轮融资。 目前，霍德生物已经累计完成5轮融资，投资方包括隆门资本、杭经开创投、合力投资、赛伯乐投资，达泰资本、瑞昇投资、花城创投、元生创投等机构。

其中，隆门资本对霍德生物进行了多轮投资。隆门资本创始合伙人王海宁表示：“干细胞是我一直很感兴趣的方向，我也看好干细胞产品在临床中的潜在价值。但是国内干细胞领域一直乱象，加上监管的问题，扎实做研发和产品的团队不多，所以我们一直没有出手。iPSC 从来源上讲，伦理风险小，同时更易规模生产，是干细胞工业化非常好的路径。随着iPSC和定向分化技术的发展，难治性神经系统疾病的治疗具备可行性。”

“iPSC的神经分化，难度很大，霍德是极少的稳定建立了临床级别的产品体系的团队。范博是这个方向顶尖的年轻科学家，同时让我印象深刻的是，她对于工业化的理解和执着，是少有的能将科学和工业都做好的科学家。因为对团队和方向的看好，我们在去年领投了一个轮次之后，今年又追加了投资。”

在霍德生物完成新一轮融资之际，动脉网对霍德生物创始人范靖博士进行了专访。

动脉网：您从2012年在美国约翰霍普金斯大学就开始大量研发和应用多能干细胞神经分化方法，拥有16年神经退行性疾病模型和神经毒性机制的研究经验，为何决定在2017年创立霍德生物？

范靖博士：作为公司最初的创始人，我本科毕业于北京大学，在加拿大UBC获得神经学博士，后续在美国约翰霍普金斯大学细胞工程所和神经科进行博士后研究。经过16年的神经退行性疾病和中风的机制以及靶点发现研究，我在积累了比较深的对疾病的理解同时，也在不断思考如何才能真正帮助患者。很多神经疾病的机制非常复杂，全球众多优秀的科学家努力多年也很难研究清楚和找到关键的分子靶点。

2016年，我们在约翰霍普金斯大学Dawson实验室所建立的领先的多能干细胞神经分化方法和研究发表在科学子刊转化医学上，这一方法除了让我和同事可以用无限接近人大脑组成和功能的神经细胞进行中风和神经退行性疾病机制研究和药物筛选，还在中风小鼠的模型中展示出了细胞移植治疗的巨大潜力。

同一时期，不少公司在日本和美国成立并开始进行iPSC细胞产品的开发。当时我意识到，直接以健康的功能细胞移植，替代神经损伤和退行性疾病中死掉的神经细胞可能是一种全新的策略。这样的新兴技术将有可能绕开分子机制的黑洞，为多种疾病领域带来未来全新的治疗手段。经过半年的思考和对行业的观察，我下定决心全职创业，希望能通过iPSC及定向分化技术为疾病患者尽早带来有效的治疗。

比较幸运的是，2017年公司刚成立不久，在美国威斯康星麦迪逊从事iPSC神经及胶质分化工作的王安欣博士决定回国，与我一拍即合，共同建立了现在霍德专利技术和iPSC细胞产品开发平台。

动脉网：全球iPSC细胞疗法正处于高速发展期，存在哪些市场机会和痛点？

范靖博士：目前进入临床阶段的企业主要集中在欧美日，已有的临床数据初步证明了iPSC衍生细胞产品的安全性和有效性，大型国际药企和头部资本也都纷纷布局这一领域。在中国，iPSC细胞药物研发企业则处于临床前研发或刚开始产业化的阶段。

iPSC重编程和定向分化技术使得批量生产人体功能细胞成为可能，在多种疾病领域有广阔的应用前景。尤其在多种中枢神经系统和眼科疾病领域有急迫和庞大的市场需求，例如在中风的稳定偏瘫期、帕金森症患者大量多巴胺细胞死亡阶段、非遗传性眼科退行性疾病中，iPSC细胞疗法的优势是小分子、大分子药以及基因治疗无法企及的。

此外，在肿瘤免疫治疗方面，可以通过对iPSC细胞株进行基因编辑和克隆筛选，达到批量生产和质控得到更强杀伤效果、更稳定一致、更安全的现货CAR-T、CAR-NK和CAR-Macrophage细胞产品，极大地降低此类细胞治疗的成本，让所有患者受益。

目前iPSC细胞治疗产业的痛点在于，由于尚处于早期阶段，符合GMP要求的物料、自动化设备、第三方检验以及对口的产业人才都比较缺乏。当然，这也是新兴产业的共同痛点，随着产业的快速发展和持续投入，这些问题都在逐步得到解决，相应的监管和质量标准也在持续完善。

动脉网：iPSC细胞疗法门槛高，工艺复杂，具体存在哪些研发壁垒？霍德生物如何突破这些壁垒？

范靖博士：最大的研发壁垒之一是合规的GMP iPSC细胞株和重编程专利。iPSC重编程专利基本掌握在WHITEHEAD INSTITUTE、CELLULAR DYNAMICS INTERNATIONAL、FACTOR BIOSCIENCE及RIKEN等机构手中。企业在产品到达上市阶段时很可能需要获取早期产品开发所采用iPSC重编程专利的授权，而代价和不确定性会成为一定的风险。

霍德生物在早期经过投资人提醒后，与日本iPSC Academy等多家企业进行细胞株及专利的商业授权洽谈，最后在2019年，通过自主研发和FTO分析，成功建立了自己的mRNA+小分子组合的iPSC重编程方法并申请了一系列专利保护，其中澳大利亚的申请已经获得授权，中国已公开且PCT进入国家。

这意味着我们的临床产品可以做到全球开发不再受制于人，且通过自主专利建立的外籍GMP iPSC细胞株可以用于境内外的授权和合作。公司也受益于2019年同美国FDA进行的INTERACT meeting，根据沟通反馈以及国内一些已有的指导原则建立了临床级iPSC细胞株和细胞库。

其次，iPSC衍生细胞产品的CMC开发和质量标准的建立也有较高的壁垒。例如，团队经过测试大量临床级试剂与工艺，最终稳定了生产出高质量及大批量神经细胞产品的工艺。此外，iPSC衍生细胞产品具有许多不同于原代细胞产品的特性，目前没有相应的质控方法和质量标准，例如终产品的iPSC残留检测、产品的细胞组成鉴定、全基因组突变检测和验证等。我们也是经历了近3年大量的QC方法开发工作，才逐步建立一系列的检测方法。

从科研技术走向产业和临床是一个艰难但非常有成就感的蜕变过程，团队要有快速学习能力、痛苦的思维转变过程，和最重要的一点——为患者做出稳定、一致、安全和有效的细胞药物的坚定决心。

动脉网：霍德生物开发的第二代全能干细胞诱导分化技术的优势是什么，能够弥补传统技术的哪些缺陷？

范靖博士：霍德生物的II代RONA神经分化方法是在2016年Science Translational Medicine上发表的I代方法基础上，通过促进神经分化和成熟的小分子的筛选得到的更优的方法。

首先，II代方法仍然具有常规EB法、monolayer法、直接转分化等方法所不具备的优势，例如真实模拟大脑的细胞组成和发育过程，得到的平衡性的神经细胞群体可以体内、体外长期存活（3年以上），且功能成熟度非常接近成人大脑，可以形成稳定神经网络等。

传统的分化方法一般只能得到纯兴奋性或抑制性的前脑神经细胞，无法互相促进和调节功能，不够成熟和稳定，可能会导致移植时难以形成神经网络连接，甚至出现癫痫的可能。此外，传统的神经分化方法一般在NPC分化30天以后才能有相对成熟的电生理，而II代方法能够将神经细胞的分化和成熟时间缩短到7~14天左右，出现同步性的电发放（形成神经网络），且能够在体内分化为多种功能性神经元并逐渐整合进中风动物模型的神经网络。

需要强调的是，RONA分化方法虽然相对复杂，但除了是目前唯一能得到前脑正常组成和功能成熟度高的细胞的方法以外，也因为其独特的物理纯化神经外胚层的中间步骤（目前已有设备可以支持封闭全自动工艺），而可以达到更高的纯度和安全性。

霍德生物可以生产98%以上Foxa2阳性，以及继续分化为95%以上TH及DAT阳性的多巴胺神经元细胞（经流式及单细胞转录组鉴定），而不像传统分化方法一般只能得到30%纯度的多巴胺细胞，需要经过磁珠纯化等步骤提高纯度。并且相比传统方法，II代方法得到的DA神经细胞具有更好的活率和功能性，更有利于移植的存活和功能整合。

动脉网：在疾病领域选择和研发管线布局战略上，霍德生物是怎样考虑的？管线研发进展如何？

范靖博士：中风、颅脑损伤偏瘫稳定期以及PD、AD、ALS等都是巨大和急迫的未被满足的临床需求，也是细胞替代治疗可以发挥巨大作用的领域，霍德团队在神经疾病领域具有非常丰富的研发经验和技术储备，因此公司现有的管线主要针对神经系统疾病。

公司的第一个治疗缺血性脑卒中的hNPC01产品正进行临床前安全性及有效性研究，预计2022年申报中国及美国IND，后续的管线正处于CMC开发阶段。我们所研发的针对中风的第一个前脑神经前体产品应该是全球最新和最快的，针对帕金森的多巴胺前体细胞也具有比之前产品更优的质量优势。

公司和纽福斯生物科技有限公司共同开发的治疗眼部疾病的人iPSC衍生细胞产品也处于CMC开发阶段。虽然公司的CMC平台能快速转化其他品类的iPSC细胞产品，但我们会在充分评估的基础上，根据公司的成长去谨慎选择和逐步扩展产品管线和合作，以确保最先的产品可以尽快到达患者。

接下来，公司的短期目标是推进公司现有的产品和管线进入临床阶段，长期战略规划是不断丰富产品管线和布局国际市场，持续创新，为全球患者提供安全、有效和可负担的iPSC衍生细胞治疗。

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