导读
不对称交叉亲电偶联反应作为合成手性分子的有效策略，但对于除镍以外的金属催化剂却仍未被有效的开发。近日，兰州大学舒兴中课题组在JACS上发表论文，报道了钴催化烯丙醇与乙烯基三氟甲磺酸酯的对映专一性乙烯基化反应，从而合成对映富集的1,4-二烯衍生物。同时，该反应通过动态动力学偶联方法进行，不仅能实现烯丙醇的直接官能团化，而且对于实现高化学选择性也是必不可少的。此外，钴催化剂的使用可使反应能够以高对映专一性进行，这是镍催化剂无法实现的。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c08695
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
过渡金属催化的不对称交叉偶联反应是一种合成手性分子的革命性方法。该领域的最新研究主要集中在通过亲电试剂构建C-C键的偶联反应中，可避免敏感性有机金属试剂的处理（Scheme 1）。自从Reisman和Weix课题组开创性的工作以来，对映汇聚交叉亲电反应已取得重大地进展。对于对映专一性的反应是由Jarvo课题组开发，可通过分子内手性亲电试剂偶联反应合成对映富集的环状化合物。然而，此类反应都使用镍配合物，对于其他过渡金属仍有待开发。2021年，兰州大学舒兴中课题组报道了镍催化苯甲醇的动态交叉亲电芳基化反应，涉及醇通过酯交换被草酸二甲酯（DMO）原位活化，形成的草酸苄酯在生成时参与偶联反应，但底物仅限于伯醇。同时，在镍催化下，草酸苄酯更易通过自由基过程活化，从而使对映专一性反应具有挑战。此外，舒兴中课题组发现即使在-40 oC下，钴催化也可通过DMO原位活化仲醇。并且，钴与草酸盐易发生双电子氧化加成反应。因此，钴催化仲烯丙醇的对映专一性还原乙烯基化反应也有可能实现。下载化学加APP，阅读更有效率。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
不对称烯丙基取代反应，一直是研究的热点。对于对映专一性反应可直接合成对映富集的仲烯丙醇，并避免了对手性配体的需求。同时，也可获得具有内部烯烃的无环产物，这些产物难以通过对映汇聚方法生成。近几十年来，该领域主要使用Pd、Cu和Ni催化剂。在涉及芳基化和烷基化反应中，偶联底物范围从有机锌和有机镁扩展到有机硼试剂（Scheme 2a）。虽然已取得一定地进展，但仍存在一些挑战，如对映专一性烯丙基乙烯基化反应仍然未知以及具有亲电试剂的对映专一性烯丙基官能化仍有待探索。在此，兰州大学舒兴中课题组报道了一种烯丙醇与乙烯基三氟甲磺酸酯的对映专一性交叉亲电乙烯基化反应（Scheme 2b）。
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首先，作者以1a与三氟甲磺酸酯2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当使用Co(acac)3为催化剂，L8为配体，Mn为还原剂，MgBr2与BiCl3为添加剂，可在DMF溶剂中-40 °C下反应，获得80%收率的产物3a，ee为98%，es>99%。
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在获得上述最佳反应条件之后，作者对烯丙醇底物1的范围进行了扩展（Table 2）。当底物中的R取代基为甲基、异丙基、环丙基、戊基时，均可顺利与2a反应，获得相应的产物1b-1e。其次，底物中的芳基取代不受电子效应的影响，均可顺利反应，获得相应的产物1f-1m。通常，使用富电子底物（1g，1h，1j）具有更高的对映专一性。此外，杂芳基取代、β-二取代醇底物，也与体系兼容，获得产物1n-1p。
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随后，作者对三氟甲磺酸乙烯酯底物2的范围进行了扩展（Table 3）。六-八元环的环状乙烯基三氟甲磺酸酯，均可与1g顺利反应，获得产物2b-2f。同时，非芳香杂环也以高收率获得产物2g-2i。其次，无环乙烯基三氟甲磺酸酯也是合适的底物，获得相应的产物2j-2p。
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进一步证明反应的实用性，作者对生物活性分子进行了后期修饰（Scheme 3）。例如，睾酮衍生物4与诺卡酮衍生物6均可与1g在标准条件下顺利反应，获得相应的手性多烯产物5和7。
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紧接着，作者对动态动力学偶联的性质进行了研究（Scheme 4）。以烯丙基草酸酯为底物，在标准条件下与2a反应，仅获得较低收率的产物3，并生成大量烯丙基二聚体9，可能是由于与三氟甲磺酸乙烯酯相比，烯丙基草酸酯对钴催化剂的反应性要高得多。因此，动态动力学偶联方法通过将烯丙基草酸酯保持在低浓度来解决这个问题，从而允许在生成时进行偶联。
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为了深入了解烯丙基草酸酯或三氟甲磺酸乙烯酯是否首先与钴催化剂反应，作者合成了低价的钴配合物Co-Red。当体系无Mn时，Co-Red可与8a和2a反应，获得42%收率的烯丙基二聚体9a，且未生成2a衍生物和3a（Scheme 5a）。同时，在无烯丙醇/草酸酯时，三氟甲磺酸乙烯酯在标准条件下可保持完整。这些结果表明，钴催化剂首先与烯丙基草酸酯反应，然后再与三氟甲磺酸乙烯酯偶联。这种反应性与在镍催化下观察到的反应性相反，可能是由于钴催化下交叉产物具有良好选择性导致。其次，(S)-1b与2a的反应可获得68%收率的乙烯基化产物(R)-3b，es为97%，且立体化学反转（Table 2，1b）。将其异构底物(R)-1q于相同条件下反应，可获得62%收率的(S)-3b，es为98%（Scheme 5b）。上述结果表明，反应通过类似的(η3-π-烯丙基)钴中间体进行。
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基于上述结果以及相关文献的报道，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，钴催化剂引发醇与DMO的酯交换形成草酸盐8。其次，草酸盐8与Co(0)经anti-SN2′氧化加成形成(π-烯丙基)钴配合物B，可被Mn还原，形成亲核性的(烯丙基)钴(I)配合物C。随后，该配合物C与2进行氧化加成以及还原消除，形成所需产物3。Co(I)通过Mn还原，从而实现Co(0)再生。此外，反应可也通过Co(I)与草酸盐8的反应，再经Mn还原，也可以生成(烯丙基)钴(I)配合物C，其经历相同的过程也可生成所需的产物3。
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总结：兰州大学舒兴中课题组报道了一种钴催化烯丙醇的对映专一性乙烯基化反应，涉及动态动力学交叉亲电偶联的过程。值得注意的是，钴催化剂的使用对于反应的高对映专一性至关重要，这是镍催化剂无法实现的。此外，该方法以对映富集烯丙醇为底物，从而合成手性1,4-二烯衍生物，并与现有方法的方法形成互补。
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