强强联合！张毅/庄小威构建系统的伏隔核单细胞图谱

伏隔核 (NAc) 在调节多种行为中起着重要作用，其功能障碍与许多神经疾病有关。然而，其功能多样性背后的分子、细胞和解剖异质性仍未完全了解。

2021年10月18日，哈佛医学院波士顿儿童医院张毅实验室和哈佛大学庄小威实验室合作在Nature Neuroscience 在线发表题为“Decoding molecular and cellular heterogeneity of mouse nucleus accumbens ”的研究论文，该研究使用单细胞 RNA 测序和多重抗错荧光原位杂交生成了小鼠 NAc 的细胞图谱，揭示了该大脑区域的高水平细胞异质性。

该研究表明神经元亚型的转录和空间多样性是 NAc 解剖和功能异质性的基础。这些发现解释了 NAc 看似简单的神经元组成如何实现其高度异质的结构和多样化的功能。总的来说，该研究生成了一个空间解析的细胞分类法，用于理解 NAc 的结构和功能，这证明了结合分子和空间信息在揭示神经系统的基本特征方面的重要性。

伏隔核 (NAc) 是基底神经节回路的关键组成部分，它将来自皮质和边缘区域的信息整合到直接行为中。先前的研究表明，NAc 参与调节多种行为，包括食欲和厌恶反应、进食、社交互动、强化和工具学习。此外，临床和临床前研究已将 NAc 功能障碍与多种神经精神疾病联系起来，包括抑郁症、焦虑症、精神分裂症和药物滥用 。与其功能多样性一致，NAc 与不同的大脑区域建立了复杂的神经连接。越来越多的证据表明，NAc 的特定输入/输出回路可能是其不同功能的基础。

考虑到 NAc 的功能和解剖复杂性，对细胞组成和结构的理解仍然有限。一般来说，超过 90% 的 NAc 神经元是 GABA 能中等多刺神经元 (MSNs)，中间神经元 (INs) 的比例很小。传统的直接/间接通路模型根据其基因表达、连接性和功能将 MSN 分为 D1 多巴胺受体表达亚型和 D2 多巴胺受体表达亚型（D1 和 D2 MSN）。

虽然该模型为理解纹状体的细胞和回路组织提供了一个框架，但它在很大程度上忽略了纹状体内的异质性，因此不能很好地解释 NAc 的解剖和功能多样性。例如，背侧纹状体 (DS) 中的纹状体/基质隔室和 NAc 中的核/壳组织表现出离散的分子和解剖学特征。此外，位于 NAc 不同甚至相同子区域的 MSN 与不同的上游和下游目标连接。此外，不同的神经功能被归因于不同的 NAc 亚区，甚至是近距离内的相同神经元亚型（例如，D1 MSN）。

为了理解 NAc 解剖学和功能异质性背后的细胞基础，需要一个分子定义和空间解析的细胞分类法来整合其结构和功能的复杂性。最近的研究使用单细胞基因表达谱来表征纹状体的细胞组成和标记基因表达的空间分布，这揭示了 MSN 异质性背后的离散和连续转录程序，并表明基因表达和MSNs的空间分布。然而，分子定义的细胞类型如何影响 NAc 的解剖和功能异质性仍然是一个悬而未决的问题。

在这项研究中，通过结合单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和多重抗错荧光原位杂交 (MERFISH)，以单细胞分辨率分析了小鼠 NAc，这不仅揭示了分子上不同的神经元亚型，而且也解决了这些细胞类型如何在空间上组织成 NAc 子区域。此外，对 NAc 神经元亚型的分子和空间特征的综合分析使研究人员能够将不同的功能与不同的神经元底物联系起来，阐明 NAc 的潜在分子-细胞-解剖-功能关系。此处介绍的神经分类学为进一步了解 NAc 的不同神经元亚型如何参与各种生理和病理状况奠定了基础。

这一研究由哈佛医学院波士顿儿童医院张毅实验室和哈佛大学庄小威实验室合作完成。陈任超博士，Timothy R. Blosser博士和Mohamed N. Djekidel博士为该研究的共同第一作者。张毅教授和庄小威教授为共同通讯作者，均为HHMI研究员。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00938-x