我国首家课题组完成紫杉醇的全合成！天然产物合成历史上最难的分子之一

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　　导读

　　近日，南方科技大学李闯创教授团队在国际知名化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，简称JACS）发表论文，报道了明星天然抗癌药物紫杉醇（Taxol）的高效全合成。

　　明星分子紫杉醇被称为天然产物合成历史上最难的分子之一，为全合成历史上最耀眼的璀璨明珠。李闯创团队利用二碘化钐介导的频醇偶联反应为关键策略，高效简洁地完成了紫杉醇的不对称全合成，这是目前为止最短的紫杉醇全合成路线。

　　李闯创教授是化学加网2021中国医药&精细化工产业项目交流暨青年企业家科学家高峰论坛分享嘉宾之一，将作“紫杉醇的高效不对称全合成”的报告，欢迎参会大家参会或通过直播聆听报告。

　　天然药物紫杉醇（Taxol），是从红豆杉（Taxus brevifolia）中分离得到的紫杉烷二萜类天然产物。Wani等人于1971年通过对其衍生物的X-射线单晶衍射实验确定了其结构。紫杉醇具有优秀的抗肿瘤活性。Horwitz等人在后续的生物学研究中发现，紫杉醇的抗肿瘤活性具有独特的机制。紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配、防止解聚，从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。美国食品药品监督管理局（FDA）于1992年批准了紫杉醇上市，时至今日仍然在临床上广泛用于肿瘤的治疗。特别是对癌症发病率较高的 卵巢癌 、 子宫 癌 和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。

　　从结构特点上讲，紫杉醇分子高度氧化，具有独特的[6-8-6-4]四环核心骨架，11个手性中心，其中4个为季碳中心，其双环[5.3.1]的桥环骨架与桥头双建的结构单元亦非常新颖，这些结构特点造成了紫杉醇的合成具有非常大的挑战性。因此，紫杉醇被公认为天然产物合成历史上最难的分子之一，为全合成历史上最耀眼的璀璨明珠。自上世纪90年代起，紫杉醇由于其新颖的结构、显著的抗肿瘤活性、独特的作用机制、自然资源稀缺等特点，对其全合成的研究一直都非常活跃，全世界有超过40个课题组对其进行合成研究，合成竞争异常剧烈，但真正能完成全合成的课题组寥寥无几。从1994年到2020年期间，国际顶尖的合成化学家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Kish、Baran等课题组相续报道了紫杉醇的全合成（图1），全部来自于美国与日本。这些杰出的研究工作在天然产物合成史上具有里程碑式的意义。值得一提的是，最近的一例全合成是由美国Scripps研究所的著名化学家Baran教授团队于2020年完成。Baran教授团队采用两相合成法，以经典的Diels-Alder反应为关键策略，经过13年的合成之旅，通过24步（总产率为0.001%）漂亮地完成了紫杉醇的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10526），把紫杉醇的合成推向了一个新的高度。然而，在已报道的紫杉醇全成成路线中，存在着步骤较长或者总收率较低等问题，亟需研究出一种更加简洁高效的全合成方法，使其能够快速的多样性构建紫杉醇类化合物库，以便为后续的活性研究提供物质基础。下载化学加APP，阅读更有效率。

　　值得一提的是，紫杉醇从1992年上市至今，在多年的临床应用中，显示出了一些不利的肿瘤耐药性、对肿瘤细胞选择性不佳、溶解度不佳等不良反应，这些缺点使得开发活性更优的、高选择性的、毒性更低的、抗耐药的基于紫杉醇的下一代抗肿瘤药物非常必要。

　　由于八元环构象多变，其反应活性难以预测且具有非常大的底物依赖性（Chem. Rev. 2020, 120, 5910）。在已报道的紫杉醇合成中，如何高效构建合成挑战性极大的八元环是非常重要的任务，挑战性巨大。在已报道的紫杉醇全合成中，构建八元环的策略主要是通过在平面分子的上部分关环，如在C9−C10键或C10−C11键关环最为常用（图1）。然而，通过在分子的底部（如C1-C2位）关八元环的策略来实现紫杉醇的全合成，还未见报道。

　　图1. 已报的紫杉醇全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

　　南方科技大学李闯创教授团队一直致力于具有高张力桥环体系的天然产物全合成研究（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703），在前期对紫杉烷家族天然产物taxezopidines A and B研究的基础上（Org. Lett. 2018, 20, 5905），经过进一步探索，于近期完成了紫杉醇的不对称全合成（图2）。该团队经过巧妙的底物设计，采用二碘化钐介导的频醇偶联反应为关键策略，在分子的底部C1-C2位成功关上八元环，这也是通过C1-C2成键关8元环来实现紫杉醇全合成的首个例子。

　　图2：李闯创团队紫杉醇的不对称全合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

　　该团队通过21步（总产率为0.118%），实现紫杉醇的高效不对称全合成，这也是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。此外，该工作还发展了光照条件下仿生的单线态氧气的烯反应构建C4C20环化双键与5-位羟基，还发明了一锅法C2-位苯甲酸酯合成/引入C13位侧链的串联反应。这些新发展的反应，极大的提高了合成的效率。该全合成采用汇聚式的多样性合成策略，所有的中间体都是新的化合物，为开发更优秀的紫杉烷类抗肿瘤药物提供了物质基础，为开发高效低毒的抗癌药物提供了新的机遇。

　　论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c09637