2021年诺贝尔化学奖得主
本亚明·利斯特（Benjamin List）
图源：kofo.mpg.
2021年诺贝尔化学奖得主
戴维·W·C·麦克米兰（David W. C. MacMillan）
图源：cen.acs.org
刚刚，瑞典皇家科学院宣布，2021年诺贝尔化学奖授予Benjamin List、David W. C. MacMillan，以奖励他们 “对于有机小分子不对称催化的重要贡献”。
Benjamin List，1968年出生于德国法兰克福。1997年从法兰克福大学获得博士学位。目前为德国马普研究所研究人员。
David W.C. MacMillan，1968年出生于英国贝尔斯希尔。1996年从美国加州大学欧文分校获得博士学位。目前为美国普林斯顿大学教授。
诺贝尔化学奖一度被认为是 “理综奖”，奖励过很多传统的化学家，也奖励了不少与化学交叉的工作。此次奖励有机小分子不对称催化，被认为是回归到认可传统化学。
“作为化学工作者，我们当然希望化学奖能够回归传统化学，这是对化学这一基础学科中奋斗的科研工作者极大的激励。”香港科技大学副教授、有机化学家黄湧评论说。
他同时表示，“我们也认为越来越多的交叉学科工作会获奖，这也是大势所趋。但这不意味着化学本身已经枯竭。和大自然相比，我们对分子的认知、合成与调控其功能的能力仍然处于蹒跚学步的阶段。而传统化学的突破，更加能够撬动交叉学科颠覆性工作的发现。”
本文为深圳湾实验室研究员陈杰安对有机化学合成中的不对称催化进行的解读，并梳理不对称催化领域的重要进展。
目前已知的所有生命系统中，碳原子是不可或缺的组成。而在碳基世界里，相关研究可大部分纳入 “有机合成” 的范畴——自然界的有机体利用酶活大分子推动生命周期的运转，比如绿色植物的光合作用，“神农百草” 中对应症结真正起效用的物质，动物体内的消化代谢，细胞内生物大分子（蛋白、核酸、脂质、糖类）介导的能量及信号的传导，这一系列活动均有碳的参与，都可以凝练为宏观角度下的有机合成途径。甚至于人类社会现阶段最为重要的能量来源，石油天然气也隶属于这一逻辑下的产物。
人类社会的发展已经步入工业4.0时代，合成化学家对反应的追求早已从单纯的能量转化及分子拼接，进入到效率及多样性的探索，而“催化”的理念是这一步途最重要的里程碑。在工业制造中化学家应用各种有机反应构建有机分子，而整个过程往往涉及一系列繁复的化学反应，而每一步反应的效率均会影响整体生产效率的表观，而大量工业废物也会因此而产生，我们需要“催化”来极大程度提高转化效率。
催化剂是反应进行的药引，与反应底物的相互作用可以帮助反应克服固有的活化能垒，从而降低反应所需的条件，使原本被戒断的途径得以存续，亦或使原本低效的转化变得高效且更为完整。
当下频繁使用的催化剂品类，可以大致归纳为酶、过渡金属或者有机小分子，最后者的意义在于使用了低分子量的催化剂，相较而言具有较高的原子经济性以及环境友好性。从反应的本质而言又可大体分为两类，包括非手性催化以及手性催化反应，后者的意义在于反应将借由手性催化剂从无到有地创造具有手性特征的目标分子。我们将集中围绕有机小分子的不对称催化展开溯源及探讨。
手性特征，是左手与右手的关系，可以镜面重合而无法在空间上完整重叠。天然的20个氨基酸中有19个具有手性特征，以此为基础单元所形成的多肽、蛋白以及动态生命过程中的各种囊腔均具有特殊的空间指纹密码，并以此来区分每个转化历程的可与否，识别每个反应潜手性面的上与下。相较而言，过渡金属不对称催化的发展更具脉络，作为人类首次探索不对称有机合成的工具，从Nozaki与Noyori报道的不对称环丙烷化反应，到Knowles报道的均相不对称催化氢化，到Sharpless报道的不对称环氧化反应，到2001年三位不对称催化合成宗师凭借“手性催化氢化及氧化反应”的重要贡献而获得诺贝尔化学奖，星星之火到燎原之势的发展既顺理成章又按部就班。有机小分子不对称催化在同一周期内（1968-1997）亦有零星的报导，但始终仅作为限定的化学反应，并没有形成概念性的指引或者综述文献，而化学家对于不对称合成领域的关注与建议也更多地倾注于过渡金属及酶。
尽管如此，众多先锋者仍于此阶段形成了出色的研究成果，为诸多有机小分子不对称催化范式的构建奠定了夯实的基础，其中包括中国著名的科学家史一安及杨丹教授于烯烃不对称环氧化研究中的贡献（1996），包括至今仍是哈佛大学化学与化学生物学系中流砥柱的Eric Jacobsen教授关于氢键催化的首次定义（1998），也包括 Scott Miller 教授首次利用三肽的组氨酸模块实现二级醇的动力学拆分。
而直至2000年，这一领域才由两篇重要报导塑造了雏形：
1.由Benjamin List教授、Richard A. Lerner教授与已故著名合成化学家Carlos F. BarbasIII教授报道的首例由有机小分子脯氨酸经由烯胺（enamine）中间体介导的不对称Aldol反应，基于类似的反应机理以小分子模拟酶催化的转化历程（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reaction）；
2.由David W. C. MacMillan教授首例报导的手性二级胺经由亚胺正离子（iminium）实现的不对称Diels-Alder反应，首次从概念上阐明“有机催化”可通过原子经济性及环境友好性的途径实现目标反应，且基于关键中间体可普适性地拓展反应类别。
从“有机催化”概念的设立，科学家逐渐明确其核心竞争力：
1. 一般而言对水、氧不敏感，使用、存储及放大的技术难度较低，且可依据催化机理将反应的普适类型做迭代设计，具有较高的可预测性；
2.核心骨架一般来源于天然存在的生源途径，一般亦具备光学纯属性，衍生应用的成本较低，可方便构建催化剂库；
3.小分子一般较为低毒，具有天然的环境友好属性，分离难度及成本较低，特别满足药物化学家的使用需求。
基于如上共识，化学家逐步投入到对通用催化模式的探索，其中当然包括对基于二级胺的“enamine”及“iminium”催化体系的充实完善，借助烯胺可实现醛、酮α-位的一系列不对称官能团化，并以产物的羰基作为“reaction relay”实现手性骨架信息的传导，扮演关键的化学合成子参与更为复杂分子的搭建中；借助亚胺离子，可实现不饱和醛化合物β-位点的不对称修饰，包括杂原子手性中心的构建以及环化修饰，而在后续的发展中也逐步实现更远距离位点的不对称修饰。目前围绕 “胺”（enamine、iminium）的催化，仍然是整个有机小分子不对称催化领域最具规模且最成体系的分支，仍有持续不断的优秀成果浮现，其中也包括作为奠基者及拓展者的David W. C. MacMillan教授所提出的基于单电子转移 “SOMO catalysis” 策略。
美国普林斯顿大学教授David W. C. MacMillan （1968-）
上述中，脯氨酸并不仅仅扮演二级胺的Lewis base催化功能，侧链的羧酸同时起到Brønsted acid的活化作用，而这在后续形成了围绕手性质子酸的另一个完善的有机小分子催化体系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸实现的Mannich-Type反应，由Masahiro Terada实现呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化。这两篇报导一般被认为是手性质子酸催化的开篇之作。
Benjamin List在这一领域也有着重要的参与，除了进一步拓宽经典手性磷酸的普适性之外，提出了“手性配对阴离子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）”的概念，开发质子酸性更强的手性有机酸分子库，不断延展该机制下的活化阈值上限。
德国马克斯-普朗克煤炭研究所教授Benjamin List（1968-）
手性磷酸的催化本质上是“质子”的活化策略，这一本源可归纳的活化机制囊括了手性醇的不对称催化，Viresh H. Rawal于2003年首例报导使用TADDOL（α,α,α’,α’-tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol）实现了杂原子Diels-Alder反应；此外亦包括手性（硫）脲的不对称催化，Eric N. Jacobsen于1998年报导了手性硫脲介导的不对称Strecker Reaction，并于2002年将此阐明为一类通用催化模式。此外于2008年，Eric N. Jacobsen报导手性硫脲催化剂可与氯离子形成稳定相互作用，借由阴离子的手性环境实现正离子反应中心的面选择性，呈现“离子对催化”的通用模式。
哈佛大学教授Eric N. Jacobsen(1960-）
除去上述几大经典反应模型之外，亦不断有新颖的催化体系不断浮现，其中产生较为系统性影响的是氮杂环卡宾“N-Heterocyclic Carbene (NHC）” 催化化学，其最重要的开端可认为是已故著名有机化学家Ronald Breslow教授于1958年推断的关于维生素B1在生物化学反应中的反应机理，并基于此在近20年内掀起关于NHC不对称催化的研究热潮。
有机化学家Ronald Breslow（1931-2017）
合成化学作为自然界内源的转化准则之一，在人类文明趋进的历程中始终扮演最为核心的承轴之一，调控且助力于生命大健康、工业化技术等方面的革新。
从药物创制的角度而言，核心逻辑在于靶点、作用机制及药物骨架的推陈出新，合成化学家在这一区间内的探赜索隐，一方面解析活性天然产物分子的合成途径及方法，一方面结合药物化学及生物学推导药效官能团的修饰、改性、组装及拼接。
围绕新颖催化机制，结合催化剂骨架设计改性，化学家探索固有合成模式的延展空间，推导含不同杂原子手性中心（分子片段）的构建范式，并以此为创新能力的索引及支撑，结合药物化学方向的理论支撑，有的放矢地对潜药分子骨架进行特异性修饰及成库建设，联动生命健康大方向的发展。
而在有机小分子不对称催化的一隅，所有成员均对诺贝尔化学奖有所期许，假如从对整个领域发展的贡献度而言，我们设想 Benjamin List、David W. C. MacMillan两位教授折得桂冠是实至名归。
撰文：陈杰安，深圳湾实验室研究员；审阅：黄湧，香港科技大学。本文转载自《知识分子》公众号。文章观点不代表主办机构立场。
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