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针对乳腺癌骨转移SREs，地舒单抗用药3周期，疼痛缓解明显，用药5周期，疼痛基本消失。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，骨转移引起的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SREs）可严重影响患者的生命质量，需要积极应用骨改良药物进行预防控制。“中国肿瘤患者SREs防治，临床规范诊疗经验交流活动”在此背景下应运而生，借助乳腺癌骨转移SREs防治优秀案例，以期为众多肿瘤临床工作者提供规范化的用药借鉴。
本病例由烟台毓璜顶医院肿瘤内科赵蕾医生提供，该病例患者接受地舒单抗治疗后，短期内腰背部疼痛较前明显缓解，骨病灶评估持续稳定。
病例简介
患者为38岁未绝经女性。
主诉：发现双侧乳房肿物3周。
首诊时间：2015-10-31。
既往史、个人史及家族史无特殊。
入院检查
入院查体：KPS 80分，ECOG 1分，NRS 0分，双乳外观无异样；左侧乳房内上象限11点方向距乳头约3cm扪及一质韧肿物，约2cm×2cm大小；右侧乳房外上象限9点方向距乳头约4cm扪及一质韧肿物，约3cm×2cm大小。左侧腋窝未触及肿大淋巴结；右侧腋窝及双侧锁骨上下区未触及肿大淋巴结。余无阳性体征。
2015-11-01钼钯：右侧乳腺BI-RADS分类4b。左侧乳腺BI-RADS分类0。
2015-11-01乳腺腋窝淋巴结彩超：双侧乳腺小叶增生，左乳结节，BI-RADS 4a级，右乳结节，BI-RADS 5级，右侧腋下多发可疑增大淋巴结。
2015-11-02乳腺MR：右乳BI-RADS分类5。左乳BI-RADS分类4b。右乳最大截面约1.5cm×3.2cm，周围多发强化小结节。左乳内上象限结节，大小约1.3cm ×1cm。
肝胆胰脾肾彩超、胸部CT、全身骨显像、颅脑MRI均未见明显异常。
图1. 入院影像学检查
手术及病理诊断
2015-11-03 在全麻下行左乳肿物扩大切除术+右乳癌改良根治术、前哨淋巴结活检术（常规腋窝廓清）（右侧）。术后病理：（左侧乳腺）纤维腺瘤。（右侧乳腺）浸润性导管癌Ⅲ级，伴高级别导管原位癌。（直径4×1.5cm），免疫组化：ER（+80%）、PR（+90%）、HER2（3+）、CK5/6（-）、P53（-）、Ki67阳性率约20%。标记前哨1淋巴结1/1枚、前哨2淋巴结1/1枚见癌转移。（201535891）标记1水平淋巴结3/7枚查见癌转移，标记3水平淋巴结2枚未见癌转移，标记2水平、标记胸肌间、标记锁骨下均为纤维脂肪组织，未见癌。
诊断：1.右侧乳腺癌术后（pT2N2M0 ⅢA期 HER2阳型）。2.左侧乳腺纤维腺瘤。
术后辅助
术后EC[表柔比星（EPI）140mg、环磷酰胺（CTX）1000mg，d1/q21d]序贯TH（曲妥珠单抗首剂8mg/kg，之后6mg/kg+紫杉醇脂质体300mg d1/q21d）方案化疗8周期。
2016-5-11至2016-6-22行乳腺瘤床区及淋巴结引流区放疗30f。
2016-7至2019-2戈舍瑞林联合阿那曲唑内分泌治疗。
术后复查（2019-2-11）
▎噩耗传来——患者出现脑、骨转移
因“干咳”于我院门诊复查，胸部CT、乳腺腋窝淋巴结彩超、腹部超声未见明显异常。
乳腺肿瘤检验：癌胚抗原25.46ng/ml、CA 15-3 27.76U/mL。
颅脑增强MRI：左侧额叶异常信号结节，考虑转移瘤。
全身骨显像：1.胸椎多个锥体、第1腰椎、右侧第4侧肋、左侧第6及第7前肋轻度异常放射性浓聚，考虑转移性骨肿瘤可能大。2.双侧髂嵴、双侧耻骨、右侧骶髂关节异常放射性浓聚，不除外骨转移。
颈椎+胸椎+腰椎平扫MRI：1.颈、胸、腰、骶椎椎体及附件骨质多发异常信号，考虑转移瘤；2.颈髓内信号不均。
一线治疗
▎形势严峻——全身治疗及局部治疗同步，骨病灶控制不佳
2019-2-26、2019-03-22给曲妥珠单抗（首次 8mg/kg，以后 6mg/kg d0） +紫杉醇脂质体270mg d1+卡培他滨1.5 bid d1-14/q21d方案化疗2周期。
2019-04-18、2019-05-12、2019-06-04、2019-06-29、2019-07-19、2019-8-12给予曲妥珠单抗（首次 8mg/kg，以后 6mg/kg d0）+帕妥珠单抗（首次840mg，后420mg d0）+紫杉醇脂质体（270mg d1/q21d）方案化疗6周期。
同时给予（自2019-02至2020-02）唑来膦酸抗骨转移治疗*1年，NRS 4-5分，腰背部中度疼痛。
二线治疗
▎梦魇继续——脑转移灶进一步恶化，一线治疗PFS仅为10.1个月
患者因颅脑病灶进展，自2020-1开始口服吡咯替尼+卡培他滨维持治疗，每4个月复查一次。
2020-12-10查颅脑增强MRI：左额叶及左枕叶异常信号，结合病史考虑转移瘤；放疗科门诊就诊，考虑病灶较小，未予处理。2021-01-13复查颅脑增强MRI：左额叶及左枕叶异常信号，结合病史考虑转移瘤。左侧额叶病变较2020-12-10片略增大：右枕叶新发小病灶。2021-01颅脑局部放疗10f。
诉腰背部疼痛进行性加重，NRS 5-6分。
治疗后复查（2021-4-7）
▎噩梦不断——脑转移、骨转移基础上，新发肺转移，吡咯替尼+卡培他滨治疗PFS为15.2个月
胸部平扫CT：符合右乳术后改变，与2020-10-20 CT比较：1.双肺部分肺叶支气管血管束不规则增粗伴肺内斑片影及小叶间隔增厚，较前进展，符合癌性淋巴管炎伴右侧胸腔积液、心包积液。2.双肺小结节，部分较前新发，考虑转移。3.所示胸腰椎及双侧肋骨内多发骨转移，较前变化不著。余胸部所见大致同前。
颅脑增强MRI：乳腺癌脑转移瘤复查，较2020-12-10MR，左额叶病灶无著变，枕叶瘤灶消失；余大致同前。
颈椎+胸椎+腰椎平扫MRI： 颈、胸椎椎体、腰、骶椎体及附件骨质多发转移瘤，较2019-12-07日MR略进展。余所见大致同前。
图2. 2021-4-7影像学检查
2021-4-13行 CT引导下肺穿刺活检。活检病理：（肺穿刺）送检穿刺肺组织内见少许异型细胞浸润，补充免疫组化示：CK（+），GATA-3（+），TTF-1（-），ER（10%，中+），PR（-），HER2（3+），结合临床病史及免疫组化结果，符合乳腺癌肺转移。
三线治疗
▎雪中送炭——地舒单抗为骨转移SREs创造希望
2021-4-21、2021-5-13、2021-6-6、2021-7-6伊尼妥单抗（首剂450mg，后续350mg）+白蛋白紫杉醇+卡铂/q21d方案治疗4周期。
自2021-4-21开始给予地舒单抗 120mg 皮下注射q28d。
疗效评价
▎柳暗花明——地舒单抗显著改善骨质，缓解患者疼痛
2021-4-21 CT所示，符合右乳术后改变，与2020-10-20 CT比较：1.双肺部分肺叶支气管血管束不规则增粗伴肺内斑片影及小叶间隔增厚，较前进展，符合癌性淋巴管炎伴右侧胸腔积液、心包积液。2.双肺小结节，部分较前新发，考虑转移。3.所示胸腰椎及双侧肋骨内多发骨转移，较前变化不著。余胸部所见大致同前。
2周期复查胸部平扫CT（2021-6-6 CT）：符合右乳术后改变，1.双肺部分肺叶支气管血管束不规则增粗伴肺内斑片影及小叶间隔增厚，较前明显减轻。2.原右肺下叶小结节本次未见明显显示，余双肺结节灶及左肺上叶，小磨玻璃影，较前变化不著。3.所示胸腰椎及双侧肋骨内多发异常密度，考虑骨转移，较前变化不著。
4周期复查胸部平扫CT（2021-7-28）：符合右乳术后改变，1.右肺中下叶病变较前略好转，右侧胸膜增厚较前减轻；2.双肺结节灶及左肺上叶，小磨玻璃影，较前变化不著。3.所示胸腰椎及双侧肋骨内多发异常密度，考虑骨转移，较前略减轻。余胸部所见大致同前。
图3. 2020-4-21、2021-6-6、2021-7-28影像图
图4. 肿瘤标志物（6周期）
图5. 辅助检验变化趋势
图6. 疼痛评分及变化情况
治疗总结
该患者为绝经前女性，三阳型乳腺癌术后，伴多发骨、脑、肺转移，初始分期较晚，经过AC（环磷酰胺联合蒽环类）序贯TH（紫杉类+曲妥珠单抗）化疗、放疗、戈舍瑞林联合阿那曲唑内分泌治疗等，后续患者出现骨、脑、肺转移。
患者在抗肿瘤治疗期间应用过唑来膦酸1年（2019-02至2020-02），NRS评分为5-6分。 后骨转移较前进展，腰背部明显疼痛，NRS评分为5-7分。于是在2021年4月将骨改良药物调整为地舒单抗。地舒单抗治疗3周期时，NRS评分降为3-4分，腰背部疼痛较前明显缓解；治疗5周期时，NRS评分为0-1分，腰背部疼痛基本消失。地舒单抗治疗期间，骨病灶评估持续稳定，本案例为预防临床恶性肿瘤骨转移引起的骨相关事件提供了治疗思路。
图7. 治疗总结
专家简介
赵蕾 教授
烟台毓璜顶医院 肿瘤内科 主治医师
青岛大学硕士研究生
曾参与多项国家及省市级课题
专家点评
骨骼是恶性肿瘤最常见的远处转移部位之一。在转移性乳腺癌患者中，大约有65％-75％的患者会发生骨转移。骨转移导致一系列SREs发生：严重的骨痛、病理性骨折、脊髓受压、需要放疗或手术治疗的骨骼并发症，以及高钙血症等，使患者失去自理能力、生活质量下降、治疗费用增高等。骨转移治疗目的是缓解疼痛和预防SREs发生[1]。本例患者为绝经前女性，三阳型乳腺癌术后，伴多发骨、脑、肺转移，初始分期较晚。采用了多种抗肿瘤治疗手段，但是疾病仍进一步进展，转移灶控制不佳。期间针对骨转移，患者曾接受1年的唑来膦酸治疗，但是腰背部疼痛并未缓解。在骨疼痛加剧后，患者转为接受地舒单抗治疗，短期内腰背部疼痛较前明显缓解，骨病灶评估持续稳定，充分体现出地舒单抗相比唑来膦酸针对SREs的疗效优势。
这一点在一系列研究中也得到了很好的验证，一项乳腺癌骨转移患者根据用药方案随机分为地舒单抗组（1026例）和唑来膦酸组（1020例）的研究显示，地舒单抗能够延长首次SREs发生的中位时间（32.4个月 vs. 27.4个月），降低SREs发生率（31% vs. 36%），且肾毒性的发生率更低（4.9% vs. 8.5%），但两组的3/4级AEs相近（59.7% vs.62.7%）[2]。此外，一项纳入7722例恶性肿瘤（乳腺癌、肺癌等）骨转移患者的荟萃分析显示，相对于双磷酸盐类药物治疗组，地舒单抗治疗组首次SREs发生时间更长、发生率更低[3]。
地舒单抗能显著改善患者骨转移SREs，主要是基于其独特的作用机制。地舒单抗是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体(IgG2单抗) ，能有效阻止RANKL和其受体物质结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度，并且还能发挥抑制肿瘤生长的作用[4]。
2020年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准地舒单抗（120mg）用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤引起的SREs。并且，2020版《中国乳腺癌骨转移诊疗专家共识》[5]指出，地舒单抗为骨转移患者提供了一种的新的治疗选择。不仅如此，2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》[6]在骨改良药物推荐中，将地舒单抗从Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐，证据级别从1B调整为1A。由此说明，地舒单抗预防骨转移SREs具有重要的临床应用价值，是乳腺癌骨转移患者的治疗优选。
专家简介
刘健楠 教授
烟台毓璜顶医院肿瘤内科副主任医师，博士研究生，硕士生导师
美国路易斯维尔大学访问学者
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
CSCO肿瘤消融治疗专家委员会委员
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东中医药学会老年病专业委员会委员
山东省疼痛学会委员会委员
山东省抗癌协会生物治疗分会委员会会员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会委员
第一作者发表SCI论文10余篇，专著3部
主持国家自然科学基金青年基金1项
主持吴阶平基金1项
主持烟台市科技发展计划2项
参考文献
[1]郭启, 张超(综述), 马育林(审校). 乳腺癌骨转移靶向治疗:机制与转化并行[J]. 天津医科大学学报, 2019(4):418-421.
[2]Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol， 2010， 28 （35） ：5132-5139. doi：10.1200/JCO.2010.29.7101.
[3]Menshawy A，Mattar O，Abdulkarim A，et al. Denosumab versus bisphosphonates in patients with advanced cancers-related bone metastasis：Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］. Support Care Cancer，2018，26（4）：1029-1038. doi：10.1007/s00520-018-4060-1.
[4]Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer, 2012, 48(16) :3082-3092.
[5]2020版《中国乳腺癌骨转移诊疗专家共识》
[6]2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》
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