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目前骨关节炎疗效不好？快来跟进国际前沿治疗进展，一起探讨针对不同靶点的最新药物疗效！
一年一度的亚太风湿病联盟大会（APLAR）乃是风湿免疫疾病领域的盛会，是全球风湿病最新进展的报告和研究大会。今年8月28日-31日，第23届APLAR年会已在日本京都举办线上会议。大会上，利兹大学Philip Conaghan教授就骨关节炎（OA）的治疗进展进行分享报告。
图1：Philip Conaghan教授讲题
根据药物作用的不同靶点，Philip教授将治疗OA新型药物归纳为靶向软骨、靶向骨骼、靶向炎症因子和靶向神经四大类。此次汇报主要关注新型药物的疗效，分享最新Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果。
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靶向软骨的新型药物：改善关节软骨厚度、降低患者痛感
成纤维细胞生长因子18（FGF18）蛋白在骨骼生长发育和发展过程中扮演着重要的角色。相对于其他生长因子，FGF18不仅具有创伤面修复作用，还对治疗软骨障碍，软骨发育不全及骨骼修复等骨骼性疾病具有潜在的临床价值，作用范围更广[1]。
目前重组人成纤维细胞生长因子18（Sprifermin）的临床Ⅱ期试验（FORWARD）结果显示，与安慰组相比，Sprifermin可显著改善软骨厚度，且以100μg每6个月关节腔注射一次疗效最好[1]。
此外，也有研究表明，Sprifermin治疗可显著降低患者的WOMAC评分，即降低患者的痛感[2]。
图2：FORWARD试验的主要结果
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靶向骨骼的新型药物：唑来膦酸不能治疗OA？
组织蛋白酶是破骨细胞表达的一类酶，参与有机质的降解，与骨质疏松的发生密切相关。其中组织蛋白酶K是最重要的一种酶，组织蛋白酶K抑制剂可以通过抑制其对有机质的降解治疗骨质疏松[3]。目前已完成临床Ⅱa期随机对照试验（RCT）的组织蛋白酶K抑制剂（MIV-711）被证实，较安慰剂组治疗OA的效果显著[3]。
唑来膦酸在临床上广泛用于恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的疼痛。最新RCT试验中，针对骨髓水肿样病变（BML）阳性的OA患者，唑来膦酸与安慰剂相比疗效无差异。因此，不支持使用唑来膦酸治疗膝OA[4]。
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靶向炎症的新型药物：新药vs老药新用，各有“神通”
曲安奈德属于皮质类固醇类药物，研究显示，关节腔内重复（2次）注射曲安奈德缓释剂（TA-ER）治疗有症状的膝OA患者可改善患者的症状[5]。
相似地，传统药物甲氨蝶呤在膝OA患者的RCT试验（PROMOTE试验）中也表现出良好效果，甲氨蝶呤组的总体膝关节疼痛显著降低[6]。
老药新用，秋水仙碱用于膝OA患者（COLKOA）的RCT试验显示，秋水仙碱无明显降低患者疼痛的作用[7]。然而，秋水仙碱是否影响体内超敏C-反应蛋白（hsCRP）和一些炎症因子的表达仍需要进一步研究，或许有令人惊喜的结果。
白介素-1（IL-1）在炎症发生中起着重要作用。但是抗IL-1α/β双重可变域免疫球蛋白（lutikizumab）的Ⅱ期试验（ILLYSTRATE-K试验）结果显示，抑制IL-1不是大多数OA患者的有效镇痛/抗炎治疗选择[8]。
但另外一项针对心血管事件的临床试验（CANTOS）结果却发现[9]，每3个月使用150 mg剂量的卡那单抗（IL-1β单克隆抗体），与安慰剂相比，心血管事件的复发率显著降低，即抑制了导致动脉粥样硬化血栓形成的炎症进展。
Wnt信号通路在OA的发生发展中起到重要作用，其参与骨重建、骨质硬化、滑膜炎、关节囊损伤、软骨退化、软骨细胞肥大、半月板变性等[10]。
图3：Wnt信号通路在OA发生发展中的重要作用
Lorecivivint是一款靶向Wnt信号途径的小分子抑制剂。Lorecivivint的临床Ⅱa期试验结果显示，Lorecivivint与安慰剂相比，尚未提示改善软骨厚度的作用，但可降低OA患者疼痛[11]。
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靶向神经的新型药物：热门新药，疗效有待观察
引起OA周围神经痛的有多种神经递质。目前研究较热的有神经生长因子（NGF）、神经生长因子受体（TrkA）和辣椒素受体（TRPV1）[12]。
图4：参与OA周围神经痛的神经递质
NGF抗体（fasinumab）的临床Ⅱb/Ⅲ期试验发现，在膝和髋关节OA患者中，fasinumab与安慰组相比无明显止痛疗效[13]。
而NGF抑制剂类止痛药tanezumab的Ⅲ期临床试验则显示，在膝和髋关节OA患者中，tanezumab可有效止痛[14]。此外，也有研究表明，tanezumab联合非甾体抗炎药（NSAID）药物，止痛效果更加显著[15]。
一项RCT试验证实，关节内注射TrkA抑制剂可显著降低OA患者的WOMAC评分[16]。
Philip教授在最后也指出，新型药物的研发确实令OA患者和医生对未来充满希望。
专家点评
OA是一种复杂的异质性疾病，与年龄、遗传、机械、炎症、代谢等多种因素相关。OA治疗目的是缓解疼痛、减轻炎症、延缓进展、改善功能、纠正畸形。目前OA尚缺乏有效的治疗药物，防治具有挑战性。根据骨关节分型和分类、生物标记物进行精准靶向治疗，是研究的热点。
本次内容主要关注针对OA软骨、骨骼、炎症因子和神经的靶向治疗。临床试验显示：重组人成纤维细胞生长因子18（Sprifermin）具有改善关节软骨厚度、降低患者痛感的疗效；Wnt信号途径的小分子抑制剂（Lorecivivint）尚无改善软骨厚度的作用，但可降低OA患者疼痛；针对OA疼痛敏化的多种神经递质靶向药物能显著缓解疼痛。以此为代表的多种新型药物，其临床疗效尚需进一步证实，但仍值得期待。
专家简介
陈颖娟副主任医师
北京医院风湿免疫科副主任医师
中国医师协会风湿免疫青年委员会副主任委员
海峡两岸医药交流协会风湿免疫病学专家委员会委员
北京医师协会内科专科分会委员
参考文献：
[1]Eckstein F.et al.Ann Rheum Dis 2021.
[2]Guehring H et al.Semin Arthritis Rheum 2021.
[3]Conaghan PG et al.Ann Intern Med 2020.
[4]Cai G et al.JAMA 2020.
[5]Spitzer A et al.Rheumatol Ther 2019.
[6]Conaghan et al.OARSI 2019.
[7]Leung et al.Osteoarthritis Cartil 2018.
[8]Fleischmann et al.Arthritis Rheumatol 2019.
[9]Ridker PM et al.N Engl J Med 2017.
[10]Lories&Monteagudo.Rheumatol Ther 2020.
[11]Yazici Y et al.Arthritis Rheumatol 2020.
[12]Ji RR et al.Nat Rev Drug Discov 2014.
[13]Dakin P et al.Arthritis Rheumatol 2019.
[14]Schnitzer T et al.JAMA 2019.
[15]Hochberg MC et al.Arthritis Rheum 2016.
[16]Krupka E et al.Osteoarthrits Cartilage 2019.
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：大月亮
本文审核+点评：陈颖娟 副主任医师 北京医院
责任编辑：卡带
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