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日前，在2021年欧洲心脏病学会年会（ESC Congress 2021）上，Dirk Sibbing教授介绍了口服抗凝药（Oral anticoagulation，OAC）患者出血的应对方法之一——在患者出血时停止、逆转和重新启动抗凝。
Sibbing教授以机体的凝血-抗凝平衡机制为基础，总结了在不同情况下停止、逆转和重新启动抗凝的方式方法。
正常的机体具有完整的凝血和抗凝血系统，凝血系统和抗凝血系统保持动态平衡，从而保证机体的止血和血流通畅。一旦凝血与抗凝血功能平衡发生紊乱，就会导致出血和血栓形成倾向。
OAC通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程，辅助凝血-抗凝系统保持动态平衡，可防止血管内栓塞或血栓形成，常用于房颤等疾病。
OAC在临床试验和真实世界数据中均显示出优秀的有效性和安全性，如达比加群、利伐沙班等。 但每年仍有2%-3.5%使用OAC的患者出现大出血， 此时如果停止抗凝，可能导致血栓形成继而发生器官功能障碍； 如果继续抗凝，一旦出血量过多则可能发生休克等不良后果（图1）。
图1 OAC出血的不良后果
那到底该不该继续抗凝呢？又或者说，如何调整OAC的口服量呢？
出血严重时才中断OAC
当OAC患者发生出血时，必须先查看出血的严重程度。在大多数情况下，轻微的出血只需要对症治疗，如促进伤口修复、补液、输血等。
如果是中重度的出血，并且严重到危及生命的程度，2020ESC指南推荐先中断OAC，直到主要的出血原因被查出并控制，然后通过进一步检查找出所有的出血原因和出血源。
指南还强调，对于使用维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）治疗房颤的患者，一旦出现严重的出血并发症，需要检查4因子凝血酶原复合物（4F-PCC）（图2）。
图2 OAC出血检查指标
重启OAC得符合这些条件
《欧洲心脏病学会血栓形成工作组共识文件》针对冠心病患者和房颤患者颅外出血后的OAC重启作出如下指导：
1.颅外出血后，一旦认为与停药相关的心血管血栓形成风险超过再次出血的风险，大多数病例应在1周内重新启动OAC。
2.当（重新）启动非口服抗凝（Nonoral anticoagulation，NOAC）时，应仔细评估和监测肾功能，以避免药物积聚。
3.如果已使用解毒剂逆转NOAC的抗凝作用，建议尽快重新启动OAC，如果个体出血风险允许，最好在3-4天内重新启动OAC。
4.在机械心脏瓣膜患者中，VKA的停止与血栓形成的高风险相关，尤其是对二尖瓣位置的瓣膜而言，NOAC目前主要用于机械心脏瓣膜患者。
《2020 ESC指南》针对房颤患者颅内出血（ICH）后的OAC重启作出如下分析：
与OAC相关的脑出血的风险在亚洲患者中尤为明显。脑出血是抗凝和抗血小板治疗中最可怕的、致命的并发症，存活下来的房颤患者往往宁愿承担较高的房颤相关缺血性卒中风险，也不愿意重新启动OAC。最新的研究证明这种选择是错误的。
对来自队列研究（n=20322；38个队列；>35225人年）的抗凝血后颅内出血患者数据的综合分析表明，尽管脑微出血可以提示近期接受抗血栓治疗的缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)患者发生脑出血的风险，但缺血性卒中的绝对风险显著高于脑出血，无论是否存在脑微出血、脑微出血的负担或位置如何。
有近期脑出血病史的患者被排除在房颤卒中预防的随机试验之外。根据现有的观察数据表明，更多的房颤患者将从OAC的（重新）启动中受益。
当OAC患者发生急性自发性脑出血（包括硬膜外、硬膜下、蛛网膜下腔或脑内出血），脑卒中专科医生、神经外科医生需要仔细评估风险和益处后考虑是否重启OAC，脑部CT、MRI对判断有所帮助。需要注意的是，若存在如图3所示的特殊危险因素，复发性脑出血的风险可能会增加。
图3 复发性脑出血的风险增加的因素 NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝剂；OAC=口服抗凝剂；PCI=经皮冠状动脉介入治疗；RCT=随机对照试验；TIA=短暂性脑缺血发作
OAC逆转剂的止血效果好，但风险高
抗凝血剂逆转剂是指一类可以逆转OAC抗凝血作用的一类物质，可以作为OAC的解毒剂。
Antonio等研究人员拟调查使用逆转剂逆转严重OAC相关出血的临床效果，主要包括4F-PCC、艾达赛珠单抗或andexanet（改良重组人类Xa因子）等逆转剂，通过系统搜索逆转药物治疗与OAC相关的严重出血的研究，使用随机效应模型对死亡率、血栓栓塞事件和止血功效进行了Meta分析。
研究人员评估了4735名严重OAC 相关出血患 者的 60 项研究，这些患者接受了 4 F-PCC（n = 2688）、艾达赛珠单抗（n = 1111）或andexanet（n = 9 36）治疗。
死亡率为17.7%（95%CI：15.1%-20.4%），颅内出血患者（20.2%）高于颅外出血患者（15.4%）。血栓栓塞率为4.6%（95%CI：3.3%-6.0%），andexanet尤其高（10.7%；95%CI：6.5%~15.7%）。有效止血率为78.5%（95%CI：75.1%-81.8%），无论考虑何种逆转剂，均相似。再出血率为13.2%（95%CI：5.5%- 23.1%），78%的再出血发生在恢复抗凝治疗后。 死亡风险与未能实现有效止血显着相关（相对风险： 3.63； 95%CI： 2.56-5.16）。
图4 OAC逆转剂的有效性和安全性研究结果
由此可见，尽管逆转剂的有效止血率高达80%，但严重OAC相关出血后的死亡率仍然很高。此外，逆转剂导致血栓栓塞的现象很常见，最常见于adexanet。
总结
OAC患者发生出血，需要根据出血部位、出血严重程度和随后的缺血和/或出血恶化风险调整用药策略。对于机械心脏瓣膜患者（特别是在二尖瓣位置），由于血栓形成风险高，不鼓励长期停用OAC（VKA）。在出血事件期间使用逆转剂可有效实现止血，但无法降低死亡风险，且血栓发生风险大大增高。
参考文献：
[1]2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation, EHJ 2020
[2]ESC Consensus Paper: Halvorsen et al. EHJ 2016
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：小码达
责任编辑：袁雪晴
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