Kharasch-Sosnovsky反应是合成烯丙基酯化合物的重要方法之一。早在1950年，Kharasch和Sosnovsky首次报道了利用过氧酸酯作为氧化剂、铜催化烯烃的烯丙位C-H键氧化反应。在该反应中，过氧化物在充当氧化剂角色的同时，也为反应提供了O-亲核试剂。此后几十年中，不对称的Kharasch-Sosnovsky反应也引起较多的关注和研究。然而，这类反应通常需要使用低温条件以获得较高的对映选择性，但是往往会带来反应时间较长和产率低等问题。此外，文献已经报道的催化体系大多仅适用于简单的环状烯烃底物，对于直链烯烃而言，反应效果都不尽人意。另外，基于过氧化物的两组分Kharasch-Sosnovsky反应在一定程度上限制了偶联片段的底物范围和产物的多样性。因此，需要发展新的催化策略和反应类型来解决上述问题，同时这将为结构多样的手性烯丙酯化合物的构建提供新的方法和思路。
在前期氮自由基化学和光化学合成的基础上，华中师范大学的肖文精教授和陈加荣教授团队最近结合光氧化还原催化和铜催化，发展了一类可见光驱动铜催化的不对称Kharasch-Sosnovsky-型反应，在该反应中实现了1,3-二烯、酮肟酯和羧酸的三组分自由基不对称偶联反应，高效制备了一系列结构多样、多官能化的手性烯丙酯类化合物，反应具有优异的1,2-区域选择性和对映选择性。文章的第一作者是华中师范大学2020级博士研究生王芃梓，通讯作者为肖文精教授和陈加荣教授。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
通过详细的反应条件筛选确定了最优条件以后，作者对羧酸底物的适用范围内进行了考察。实验结果表明，无论是芳基羧酸还是烷基羧酸，该反应均能以优秀的收率和对映选择性得到相应1,2-官能化的产物。值得注意的是，一系列含有羧基的复杂药物分子和天然产物同样能够顺利参与该反应，体现出该策略具有良好的官能团兼容性。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，作者对代表性的1,3-二烯底物的适用范围进行了考察，实验表明无论是苯基取代还是杂芳环取代的1,3-二烯都能表现出良好的反应活性，且芳环上取代基的电性和位置的改变对反应结果并没有太大影响。然而，目前烷基取代的1,3-二烯1l在该体系中的反应效果并不理想，反应只能以中等的对映选择性得到1,2-和1.4-官能化的混合物。此外，不同取代的酮肟酯底物也能很好地兼容该体系。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者也尝试了克级规模实验以及产物的衍生化反应，展示了该策略较好的合成应用价值。随后，结合详细的机理研究，作者提出了可能的反应过程。首先，酮肟酯与激发态的一价铜催化剂B发生单电子转移过程，生成二价铜物种C和亚胺自由基2a-A，该自由基经过C-C键断裂生成氰烷基自由基2a-B。该自由基被1,3-二烯捕获产生中间体1a-A，自由基1a-A之后与二价铜物种反应经还原消除得到目标产物。在该反应中，铜催化剂在产生自由基和实现不对称偶联方面都发挥着重要作用。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于前期氮自由基化学，肖文精教授和陈加荣教授团队通过结合光氧化还原催化和铜催化，成功开发了可见光驱动铜催化的1,3-二烯、酮肟酯和羧酸的三组分自由基偶联反应，实现了一系列结构多样、多取代的手性烯丙酯类化合物的模块化合成。该反应具有条件温和、操作简单且氧化还原中性等特点，在底物适用范围方面展现出优异的普适性和官能团兼容性，为不对称的Kharasch-Sosnovsky-类反应提供了新的发展策略。（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202110084）
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