默克等三巨头展开合作，将使3D打印药品从实验室走向临床

3D打印将是个性化医疗良性循环的一个基本工具——这是制药3D打印专家FabRx公司联合创始人兼董事Alvaro Goyanes的观点，他在最近与人合著的论文评估了3D打印药品的现状和该技术的临床潜力。

这篇论文指出："尽管对打印技术的支持越来越多，但在制药业广泛采用这项技术之前，仍然存在监管和技术方面的挑战。" 3D打印技术为临床制药药物开发提供了若干重大优势，尤其是能够根据个别病人的需求对药物进行个性化定制，加快药物交付时间，并为医院、药房和难以到达的地区的人提供按需用药。

然而，尽管这些好处近年来已被广泛证明，但该技术的临床潜力仍有待于实现。

3D Printing Industry采访了论文的合著者，来自FabRx的Goyanes和AnnaWorsley，了解了该研究的结果，并从全球制药公司默克公司创新中心片剂增材制造创始人ChristopherHuels和默克公司生命科学业务部门辅料固体应用主管Finn Bauer那里获得了关于3D打印制药在未来几年如何从实验室过渡到现实世界临床应用的见解。

此外，Aprecia公司（第一个获得FDA批准的3D打印药物Spritam背后的公司）的业务发展和联盟管理副总裁Kirk Donaldson分享了该公司为什么认为 人们开始将3D打印药物视为现代技术，而不是未来技术，这一点很重要。

△3D打印在制药业中的应用。图片来自FabRx

3D打印药品

3D打印可以彻底改变针对胃肠道的药品生产，提供一个灵活的药品生产平台，可以适应不断变化的市场和病人需求。增材制造使在手术室、医院和难以到达的地区的第一线按需打印个性化药物成为可能，同时解决与传统的大规模制造工艺（如片剂和封装）相关的剂量不灵活、时间和劳动力要求高、成本大等问题。

Goyanes解释说："医药3D打印有许多应用，我们可以说它使制造过程更接近病人，使许多不同的病人群体受益，""它允许药物的个性化剂量，消除了自我准备药物或服用多种药丸以每个规定的非商业化剂量的需要，这是许多治疗途径出现的问题，可能导致不良反应。医药3D打印还可以实现个性化的多药丸，即具有多种药物组合的药丸，这将有利于复杂的疾病和合并症"。

然而，根据FabRx最近的研究，尽管3D打印药品的好处已被广泛证明，但该技术的临床潜力仍有待实现。研究文件同时强调了目前利用来生产药品的主要3D打印技术：粘合剂喷射、大桶聚合、粉末床融合（PBF）、材料喷射和材料挤压。

"每一种3D打印技术都有不同的优点和缺点，每一种都更适合不同的具体应用、药物和病人群体，"Goyanes继续说道。"基于挤压的技术，如熔融沉积成型（FDM）、半固体挤压或直接粉末挤压，可能更适合在医院和药房的配药点打印。包括在大桶中光聚合的其他技术，如数字光处理（DLP）和立体光刻（SLA），可能更适合于打印带药物的医疗设备。"

例如，粘合剂喷射构成了Aprecia公司生产Spritam片剂的ZipDose增材制造技术的基础。粘合剂喷射技术特别适用于生产Spritam等高载药量的高孔隙、快速溶解的片剂，但也可用于生产复杂的配方，如近零阶释放剂型。诸如SLA、DLP和连续液体界面生产（CLIP）等大桶聚合技术经常被用于制造具有复杂结构的给药装置，如用于皮肤给药的微针、用于静脉内给药的膀胱装置、助听器和载药支架，以及其他应用。

在其他地方，由于烧结粉末材料所需的局部高温导致药物降解的风险，PBF大多被限制在医疗设备的生产中，如支架。然而，去年FabRx成功地使用了SLS 3D打印技术，制造了设计有盲文和月亮图案的口服分散片，以帮助有视觉障碍的病人服药。

△FabRxM3DIMAKER。照片来自FabRx

材料喷射技术已被用于生产口服膜、具有任意几何形状的纳米和微粒子以及控释片，而材料挤压技术，如FDM，已被用于制造空心结构和不同形状的片剂。FDM还可以修改药物释放模式，以改变3D打印片剂的填充比例和控释和速释剂型。

Goyanes补充说："在未来，最理想的是有几种技术可用于临床应用，最好是结合到一台打印机中，这将允许完全个性化的药物，以获得更多的治疗途径。"

FabRx已经开发了它声称是第一台符合GMP（良好生产规范）的制药3D打印机，即M3DIMAKER，它目前可用于研究目的。在该机器于2020年推出之前，该公司已经在全球的医院、药房和研究机构完成了该打印机的试验。

"M3DIMAKER已经参加了国内和国际合作，这将涉及到未来的临床试验，我们正在与MHRA进行沟通，以帮助这一最先进技术的法规制定，"Goyanes说。"它将多种3D打印技术结合到一台机器上，允许灵活使用并增加个性化的潜力。"

△默克公司生命科学业务部门赋形剂固体应用主管Finn Bauer。照片来自默克公司

工业中的3D打印药品

除了近年来围绕3D打印药品的研究兴趣激增外，还有一些公司也在寻求将该技术商业化的显著进展。其中一家公司是默克公司，它在2020年与EOS集团的公司AMCM开展了一个联合项目，开发和生产3D打印药片，首先用于临床试验，随后用于商业生产。

Bauer声称："目前有几项与3D打印口服固体剂型有关的举措正在进行，默克公司正在探索不同的3D打印技术，如粉末喷射、材料挤压和激光烧结。此外，还测试和开发了不同的辅料，以便在基于挤压的应用中使用。Parteck MXP是我们生命科学领域中用于热熔挤出的聚合物，它在3D打印中的应用已在各种出版物中得到描述。"

默克公司成立于1668年，以开发第一种腮腺炎、风疹、乙肝和水痘疫苗而闻名，是一个重要的大药厂。因此，该公司对利用3D打印技术进行医药开发的兴趣日益浓厚，这一点值得注意，并可能有助于在未来为该技术的更大商业化铺平道路。

Huels补充说："在默克创新中心，激光烧结被探索用于生产口服剂型。我们的目标是第一步为临床试验用品的配方生产提供服务。该团队正计划在明年向客户提供该技术进行探索性研究。同时，正在开发建立一个3D打印机，能够在GMP环境下工作。GMP解决方案预计将在两到三年内准备好用于市场推广。"

然而，Huels指出，要将3D打印药物的规模扩大到商业制造，并将技术从实验室完全转化到地面的诊所，仍然存在某些挑战。

"商业制造需要为所谓的'大片药物'和每年数十亿片的全球供应，"他说。"3D打印技术在目前的吞吐量下无法保证供应。要想在更长远的未来达到这个目标，需要进行重大的改进。尽管如此，目前的吞吐量已经或即将非常适合供应孤儿或较小的肿瘤学适应症，每年只需要数百万片。"

事实上，Huels观察到临床供应是一种已经可以由一些3D打印技术满足的应用，因为每个临床试验阶段只需要数千片。

他继续表示："将3D打印应用于药物开发过程的几项发展正在路上。因此，只需几年时间，就会有超过目前的药物（Spritam）通过3D打印提供给患者。较小的适应症将首先出现，在这些适应症中，使用3D打印将具有最大的商业可行性。随着产量的进一步提高和制药生产的分散化，可能会观察到3D打印在生产中的更普遍使用。"

△默克公司创新中心的片剂增材制造创始人Christopher Huels。照片来自默克公司

实现3D打印药物的商业化

在这一领域，Aprecia公司已经实现了3D打印药物的商业潜力，该公司的3D打印癫痫药物Spritam早在2015年就获得了FDA的批准。此后，该公司继续在这一领域进行创新，并在1月份与非营利性研发公司Battelle建立了伙伴关系，以增加其制造产量，并将其3D打印系统从临床供应推进到商业规模。

"Aprecia公司正在几个关键领域积极进行令人兴奋的3D打印研究和开发，包括用于先进的、以病人为中心的剂型的3D打印配方平台，以及基于改进工艺和新型设备列车的专有3D打印系统工程，"Donaldson说。"我们的第一个配方平台（ZipDose）和启用的开放床位打印系统不仅在临床上准备就绪，而且在商业上也准备就绪。"

据报道，Aprecia公司的第二个配方平台ZipCup扩大了Aprecia处理各种材料的能力，同时最大限度地减少配方时间和风险。Donaldson说，该平台将在明年内可用于临床，之后不久可用于商业，可通过原来的开放式床或新的腔内印刷系统提供，但需要增加一些工艺步骤和设备的改造。关于产品，Donaldson说Aprecia公司有 "若干候选产品"，将在今年和明年进入临床。

自从Spritam获得美国食品和药物管理局的批准后，该公司一直在密切观察3D打印药物如何被医疗专业人士、护理人员和病人接受。

Donaldson说："神经科医生已经接受Spritam作为左乙拉西坦的替代剂型，供那些难以吞咽药片或不喜欢服用液体制剂的癫痫患者使用。"患者和他们的护理人员很欣赏这种只需喝一小口液体就能快速分解的方式，而且由于使用方便，他们似乎对这种药物很满意并坚持服用，所有年龄段的人都是如此"。

关于儿童，Donaldson说，Spritam是一种很好的方式，随着年龄的增长，他们可以从凌乱的、难以计量的、有时味道难闻的液体到固体口服形式之间的差距。

他补充说："当把替代剂型引入一个主要是仿制药的市场时，商业和政府付款人可能会寻求使用限制，所以必须确保整体价值主张产生共鸣，在整个过程中，医生和病人都得到支持和帮助，以获得覆盖和报销。

据Donaldson说，3D打印的真正价值在于它能够做一些超出传统制造技术能力的事情，比如克服配方方面的挑战，以及在更接近护理地点的地方提供个性化的药物。然而，他认为，仍需进一步认识到该技术在此类应用中的潜力。

Donaldson说："总是需要提高对3D打印技术所带来的好处的认识。"我们需要通过教育和宣传，在整个制药业的各个层面扩大认识。我们需要通过可行性研究产生更多的试验使用，以证明我们的准备情况。我们需要通过偏好研究、市场研究项目、关键意见领袖发展、与其他有利的制药技术合作，获得市场对新型剂型和个性化配方的接受，并最终成功上市产品。"

△Spritam，世界上第一个被FDA批准的3D打印药物。图片来自Aprecia

从实验室到诊所的转变？

根据FabRx的研究，3D打印技术与其他新技术一起被整合到药品中，预计将产生一个 "新的数字药房时代"。该技术有可能提供一个数字化和分散化的平台，用于生产可在护理点提供的定制药品。然而，尽管几乎每天都有新的研究论文证明3D打印技术在这一领域的潜力，但在临床前和临床环境中进行的研究相对较少。

监管、质量和技术方面的担忧，以及制药业对数字技术的一些抵制，可能是造成这种情况的原因，因为到目前为止，Spritam仍然是唯一被美国食品和药物管理局批准进行商业化的3D打印药物产品。从大药厂的角度来看，围绕用于分散生产的数字化3D打印技术的一个担忧可能是对配方和工艺细节的保护，以及围绕数据安全和可访问性的问题。

由于两个多世纪前就制定了完善的制造工艺，制药业也面临着思维方式和文化的转变，以满足对个性化口服药物日益增长的需求。该研究表明，虽然在所有利益相关者对3D打印用于药物开发有信心之前还有一些工作要做，但邀请主要的利益相关者，包括临床医生、患者和大药厂，以多学科的方式走到一起，增加3D打印在制药领域的应用，可以进一步为该技术进入人体和动物研究铺平道路。

"在未来10年，我们预测用于个性化剂量和药物组合的制药3D打印将成为全世界少数几个比较麻烦的治疗途径的标准做法，"Goyanes总结道。"随着越来越多的药物和药物组合的测试，医药3D打印将变得更加广泛，并将进入当地药店，用于更常见的治疗途径。3D打印将成为个性化医疗良性循环的基本工具。它将简化许多治疗方法并使之个性化，改善生命，每年为医疗机构节省数百万英镑。"

△个性化医疗的良性循环。图片来自FabRx

关于FabRx对医药3D打印的研究状况的进一步信息，可在题为 "“Translating 3D printed pharmaceuticals:From hype to real-world clinical applications,”"，发表在Advanced Durg Delivery Reviews杂志上。这项研究的共同作者是I.Seoane-Viaño、S. Trenfield、A.Basit和A. Goyanes。

参考论文https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X21001599?dgcid=coauthor

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