撰文 | 牧一
责编 | 翊竑
进行性核上性麻痹（PSP）是一种以躯体和认知损害为特征的罕见并快速进展的神经系统退行性变疾病【1】。在不同的国家，该疾病的生存时间会有所区别，其平均值为7.3年【2】。目前，不管是从神经保护上还是相关综合征的管理上来说，该疾病相关的支持治疗都非常少。因此，有关该疾病的治疗是一个非常棘手的问题。
PSP发病的原因主要是tau蛋白的异常沉积，并且由于沉积的部位不同而导致的相关临床表现不同3。作为一种胞内蛋白，tau蛋白可以以碎片的形式大量出现在脑脊液中并且引起PSP和阿尔兹海默症。Gosuranemab是一种可以特异性结合N端tau蛋白片段（缺乏微管结合区和C-端序列的tau蛋白）的单克隆抗体。在一期临床实验中，gosuranemab已经被证明可以显著减少正常人和PSP患者脑脊液中N端tau蛋白的含量，且无严重的副作用4-5。因此，该药的研究也顺利进入了二期临床试验。那么，gosuranemab是否真的可以改善患者的临床症状呢？
近期，来自美国渤健（Biogen）生物技术公司的Tien Dam在NATURE MEDICINE上发表了一篇名为Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomized, placebo-controlled trial的文章。该文章证明，脑脊液中N端tau蛋白的中和不能说明gosuranemab具有临床上的有效性。
该实验是一项二期临床双盲随机对照实验。通过设置纳排标准，该实验共招募了490位PSP患者。这些患者按照2:1的比例被随机分配到gosuranemab组（2000mg）和安慰剂组（5%葡萄糖）。两组间的人口学及临床信息基本一致，排除了因分组造成的偏倚。整个实验研究历时52周，期间每4周给药一次，并记录患者的临床信息。实验结束后统一揭盲并对实验数据进行统计学分析。
图1. 患者在实验过程中的处置情况
作为该实验的主要结局，PSP评定量表评分在实验期间共记录了6次，时间分别为第0、12、24、36、48和52周，结果以相对于基线水平的改变量表示。统计结果显示，主要结局在两组之间并无明显区别。关键的次要结局指标设置了4个，包括MDS-UPDRS第二部分评分、CGI-C评分、PSP认知复合z评分和PSP生存质量评分。然而这些关键的次要结局在两组间也均无明显区别。其他次要结局共5个，除字母-数字排序测试分数外其他4个指标的P值均大于0.05。
图2. PSP评定量表评分在52周内的改变量
该实验还检测了某些生化指标，如脑脊液中的gosuranemab、N端tau蛋白以及神经丝蛋白轻链等。结果显示，gosuranemab组在注射药物之后，血清和脑脊液中的药物浓度显著上升。在实验52周之后，相比于安慰剂组，gosuranemab组脑脊液中的游离N端tau蛋白含量明显低于安慰剂组。N端tau蛋白浓度在gosuranemab组和安慰剂组中分别下降了98.11%和10.96%。
图3. 实验始末结局的测量结果
此外，该实验也评估了gosuranemab的安全性问题。在两组之间，不良事件的发生率基本一致。实验过程中两组之间死亡率均为4.9%。Gosuranemab组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为27.2%和32.1%，最常见的不良事件为跌倒，其发生率分别为59.3%和53.7%。
图4. 安全性评价结果
该实验研究了gosuranemab用于治疗PSP的有效性和安全性。文章中提到，实验中所产生的数据集是一个数据量丰富且拥有多方面多个结局的高质量数据集，能够支持该实验的结论。总的来说，高浓度的gosuranemab确实可以降低PSP患者脑脊液中N端tau蛋白的含量，但是这种降低不能认为是改善了PSP患者（发病时间大于3年）的临床表现。基于此阴性结果，渤健也停止了gosuranemab在PSP和其他原发性tau蛋白相关病变上的研发。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01455-x
参考文献
1. Boxer AL, Yu JT, Golbe LI, Litvan I, Lang AE, Höglinger GU. Advances in progressive supranuclear palsy: new diagnostic criteria, biomarkers, and therapeutic approaches. Lancet Neurol. 2017 Jul;16(7):552-563. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30157-6. Epub 2017 Jun 13. PMID: 28653647; PMCID: PMC5802400.
2. Golbe LI, Ohman-Strickland PA. A clinical rating scale for progressive supranuclear palsy. Brain. 2007 Jun;130(Pt 6):1552-65. doi: 10.1093/brain/awm032. Epub 2007 Apr 2. PMID: 17405767.
3. Dickson DW. Parkinson's disease and parkinsonism: neuropathology. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug 1;2(8):a009258. doi: 10.1101/cshperspect.a009258. PMID: 22908195; PMCID: PMC3405828.
4. Qureshi IA, Tirucherai G, Ahlijanian MK, Kolaitis G, Bechtold C, Grundman M. A randomized, single ascending dose study of intravenous BIIB092 in healthy participants. Alzheimers Dement (N Y). 2018 Dec 17;4:746-755. doi: 10.1016/j.trci.2018.10.007. PMID: 30581980; PMCID: PMC6298197.
5. Boxer AL, Qureshi I, Ahlijanian M, Grundman M, Golbe LI, Litvan I, Honig LS, Tuite P, McFarland NR, O'Suilleabhain P, Xie T, Tirucherai GS, Bechtold C, Bordelon Y, Geldmacher DS, Grossman M, Isaacson S, Zesiewicz T, Olsson T, Muralidharan KK, Graham DL, O'Gorman J, Haeberlein SB, Dam T. Safety of the tau-directed monoclonal antibody BIIB092 in progressive supranuclear palsy: a randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b trial. Lancet Neurol. 2019 Jun;18(6):549-558. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30139-5. PMID: 31122495.
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