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导读
近日，上海交通大学李长坤教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种钴催化对映选择性去对称[2+2+2]环加成反应，从而合成一系列具有全碳季碳中心的吡啶衍生物。值得注意的是，该反应的区域选择性和对映选择性由末端炔烃的固有性质和双噁唑啉膦配体上的取代基共同控制。当炔烃的末端含有烷基、烯基或甲硅烷基时，使用NPN*-2配体L6，可获得5-取代基的吡啶衍生物，ee高达94%，rr > 20:1。当炔烃的末端含有芳基时，使用NPN*-1配体L4，可获得6-取代基的吡啶衍生物，ee高达99%，rr > 20:1。文章链接DOI：10.1002/anie.202105452
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
吡啶化合物广泛存在于天然产物、药物、功能材料、催化剂等中。尽管已开发出多种合成吡啶的方法，但过渡金属催化两个炔烃和腈的[2+2+2]环加成反应具有原子和步骤经济性。早在1973年，Wakatsuki和Yamazaki等首次使用CpCo(I)配合物用于此类反应。随后，该反应的催化剂被扩展到不同的过渡金属催化剂。同时，在手性配体的协助下，可实现吡啶的对映选择性的合成。虽然也有文献报道关于通过不对称[2+2+2]环加成反应合成具有手性季碳中心的吡啶衍生物，但主要使用贵金属Rh和Ir（Scheme 1a）。2004年，Gutnov、Heller等使用手性钴配合物对映选择性合成2-芳基吡啶阻转异构体（Scheme 1b）。在此，上海交通大学李长坤教授课题组报道了一种钴和手性双噁唑啉膦（NPN*）的催化体系，成功合成了一系列具有全碳季碳中心的吡啶衍生物。同时，该反应的区域选择性和对映选择性由末端炔烃的固有性质和配体的取代基共同控制（Scheme 1c）。在同一时间（Chem, 2021, 7, 799-811），刘文博课题组报道了Ni(0)/Zn(II)共催化丙二腈化合物的去对称化反应，也合成了一系列手性吡啶衍生物。下载化学加APP，阅读更有效率。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
最近，李长坤课题组也报道了Co(I)/NPN*催化的区域选择性和对映选择性烯丙基胺化和烷基化反应，涉及低价钴配合物与烯丙基碳酸酯的氧化加成形成高价钴中间体（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 11430−11434和Org. Lett. 2020, 22, 3519-3523）。作者设想，在[2+2+2]环加成反应中也可使用相同的钴配合物，涉及环戊二烯钴中间体。同时，通过对配体上取代基的空间位阻和电子性质的调节，可提供合适的手性环境，用于丙二腈化合物的去对称化反应（Figure 1）。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
首先，作者以1a与2作为模型底物，进行条件筛选（Table 1），以Co(BF4)2·6H2O为催化剂，Ph2SiH2为还原剂，当炔烃末端取代为烷基时，使用L6为配体，可获得5-取代吡啶衍生物3，收率为98%，ee为90%，3/4 > 20:1。当炔烃末端取代为苯基时，使用L4为配体，可获得6-取代吡啶衍生物4，收率为94%，ee为98%，3/4 < 1:20。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
在获得上述最佳反应条件下，作者开始对脂肪族炔烃的范围进行了扩展（Table 2）。末端含有苯乙基和环丙基取代的炔烃（3ac和3ad）、末端含有氨基和羟基取代的炔烃（3ae-3ah）、末端含有氰基取代的炔烃（3ai），均可与1a顺利反应。同时，邻苯二甲酰亚胺取代的炔烃（3aj）也是合适的底物。此外，末端含有烯基取代的炔烃（3ak和3al），也可顺利反应。三甲基甲硅烷基乙炔（2m）也可顺利转化为5-甲硅烷基吡啶3am。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
随后，作者对芳基炔烃的范围进行了扩展（Table 3）。芳基上含有给电子基或中性基团的苯乙炔底物，可获得高收率的产物4an-4aq。对于芳基上含有苯基、吸电子的苯乙炔底物（需在100 ℃下反应），获得中等收率的产物4ar-4at。值得注意的是，对于芳基上含有羟基、炔基的苯乙炔底物，也与体系兼容，获得产物4au和4av。此外，2-噻吩基和2-萘基乙炔也可顺利合成产物4aw和4ax。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
紧接着，作者对丙二腈（含炔基）的底物范围进行了扩展（Table 4）。当以苯乙炔2b为模型底物，L4为配体，当1中的R'为不同取代的芳基、萘基、呋喃基时，均可顺利与苯乙炔2b反应，获得相应的产物4bb-4gb。对于1中的R'为炔丙基、烯丙基和异丁基取代时，可获得相应的产物4hb-4jb。然而，当1中的R'为苯基或无取代时，产物4kb和4lb的ee受到严重的影响。其次，当使用脂肪族炔烃时， L6为配体时，可获得相应的产物3ba-3ka，趋势基本与上述一致。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（Scheme 2）。当1a在使用化学计量的活性钴催化时，90%的1a被回收，从而表明氮杂环戊二烯钴中间体不易形成（eq 1）。其次，在1a和2a的反应中，以5 mol% CoI-L1为催化剂时，可获得3ab（12%）和4ab（79%）。若向反应体系中加入5 mol% NaBArF4时，区域选择性进一步提高，从而表明阳离子Co(I)配合物可能是活性催化剂（eq 2）。同时，也不能排除Co(I)配合物歧化衍生的Co(0)配合物为真正催化剂。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，当两个末端炔烃与钴配合物进行氧化环化反应时，可生成三种可能的中间体。由于空间排斥作用，中间体A和B较为有利（Scheme 3, a）。其次，当使用烷基炔烃与1反应时，由于烷基与配体之间的排斥，主要形成B型中间体。相比之下，使用芳基炔烃与1反应时，主要形成A型中间体（Scheme 3, b）。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，3am的克级规模实验，收率和ee均不受影响。其次，3am可进行多种衍生化实验。如经氧化可获得89%收率的氧化吡啶5、经氰化反应可获6-氰基化合物6、经TBAF进行脱保护可获得98%收率的化合物7和经氯化反应可获得4-氯吡啶8。同时3am中的氰基可通过还原或水解合成胺化物9或酯化物10。
（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）
总结：上海交通大学李长坤教授课题组报道了一种钴催化丙二腈（含炔基）和末端炔烃的去对称[2+2+2]环加成反应，从而合成一系列具有全碳季碳中心的吡啶衍生物。值得注意的是，通过对末端炔烃和双噁唑啉膦配体上的取代基的调节，可分别实现区域选择性和对映选择性的控制，获得5-或6-取代基的吡啶衍生物。此外，通过对产物后期的衍生化，进一步证明了反应的实用性。
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