研究人员发现棕色脂肪组织是肠道菌群清除小鼠中改善血糖的关键

责编 | 酶美

棕色脂肪组织Brown adipose tissue（BAT）是重要的适应性产热器官，其对体温调节维持起重要作用。近十几年来，随着18Flurodeoxyglucose-PET-CT的应用，在成人体内也发现了棕色脂肪组织的存在【1】，越来越多的研究指出高代谢活性的棕色脂肪组织对肥胖症和葡萄糖代谢都有改善作用。解偶联蛋白1（UCP1）是一种在BAT中特异表达的线粒体内膜蛋白质，能增加机体产热，是决定BAT功能的关键蛋白。但也有研究发现，在长期冷暴露过程中，UCP1蛋白是非必需的，并且越来越多的研究发现了UCP1非依赖性产热途径的存在【2, 3】。

近年来研究不断发现肠道菌群也参与身体脂肪和血糖的调节。值得关注的是无菌小鼠对血糖有更好的调控能力，并且清除了肥胖小鼠体内的肠道菌群后血糖也能得以显著改善。这一现象引起了学术界的关注，但是其背后的机制存在很多争议。有研究发现清除肠道菌群会改变盲肠对能量底物的偏好【4】；有研究认为清除肠道菌群后血糖的改善是通过促进白色脂肪组织white adipose tissue（WAT）的褐色化 （browning），从而提高代谢水平，刺激其对葡萄糖的吸收【5】；也有研究认为清除肠道菌群后并不会影响血糖和身体的代谢水平，只会影响肝脏糖原的生成【6】。这些研究都只对野生型小鼠进行了观察和相关性分析，并且只关注肠道菌群对一个或特定器官/组织的影响，忽略了其他潜在重要器官的贡献。目前急需确定的问题是，在肠道菌群清除模型中，评估不同器官对血糖吸收的贡献，并鉴定出哪一些器官对血糖的吸收以及血糖的改善是至关重要的。另外一个待回答的问题是，肠道菌群对血糖的改善是否需要产热通路的参与，以及区分出肠道菌群对UCP1依赖和UCP1非依赖产热通路的影响。

2021年8月5日，中国科学院遗传与发育生物学研究所John R. Speakman教授团队在Nature Communications在线发表了题为Brown Adipose Tissue is the Key Depot for Glucose Clearance in Microbiota Depleted Mice的研究新成果，作者首先系统地评估了小鼠在肠道菌群缺失情况下22个不同器官/组织对血糖摄取能力的变化，发现在肠道菌群缺失情况下小鼠的棕色脂肪组织和盲肠组织对葡萄糖摄取能力得到了明显的提高，并且进一步确认了褐色脂肪组织对血糖的改善发挥着不可或缺的作用。

首先，作者利用抗生素处理清除了小鼠的肠道菌群，通过葡萄糖耐受实验 (GTT) 确认了肠道菌群缺失小鼠的血糖清除率比对照组小鼠明显加快。为了检测小鼠体内葡萄糖的利用速率和摄取情况，作者利用稳定同位素标记的13C-葡萄糖或13C-2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）结合质谱分析技术对葡萄糖进行全身追踪实验。结果显示，冷暴露条件下，肠道菌群缺失组小鼠全身对葡萄糖利用速率明显加快。通过进一步检测全身22个不同的器官/组织发现肠道菌群缺失组小鼠棕色脂肪组织和盲肠组织对葡萄糖的摄取量显著增加，而白色脂肪组织和肝脏组织则没有明显变化。

该团队在前期工作中发现清除肠道菌群会显著降低UCP1蛋白的表达量，损害UCP1依赖的产热【7】。但是在长期冷暴露过程中UCP1蛋白是非必需的，因此作者检测了Ucp1-KO小鼠中清除肠道菌群对UCP1非依赖产热途径的影响。结果发现，清除肠道菌群并不影响UCP1非依赖产热。同时，葡萄糖耐受实验结果显示在UCP1蛋白缺失情况下，肠道菌群的缺失对小鼠血糖清除率的改善作用与野生型小鼠几乎一致。同位素追踪实验也表明在UCP1蛋白缺失情况下，清除肠道菌群仍然可以增加棕色脂肪组织中的葡萄糖摄取量。这些结果表明肠道菌群缺失小鼠中血糖清除率的改善并不依赖于UCP1蛋白和适应性产热。

为了进一步直接证明棕色脂肪组织在葡萄糖代谢中的作用，作者利用Ucp1DTR小鼠模型，在该小鼠模型中，定期注射白喉毒素（Diphtheria Toxin）可以清除所有表达Ucp1基因的细胞。结果表明在清除表达Ucp1的细胞后，棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取量大幅减少，而白色脂肪组织的葡萄糖摄取量保持不变，同时清除肠道菌群对血糖的改善作用也完全消失了。这一结果直接证明了棕色脂肪组织对肠道菌群缺失小鼠的葡萄糖摄取和血糖清除起着至关重要的作用。

总的来说，该研究系统地评估了在清除肠道菌群情况下小鼠的各个器官对葡萄糖摄取能力的变化以及各自对血糖清除的贡献。揭示了肠道菌群缺失小鼠的棕色脂肪组织对葡萄糖摄取和血糖清除的重要作用，并且指出这一过程不依赖于适应性产热，而白色脂肪组织和肝脏组织在这一过程中并没有起显著的作用。目前大多认为褐色脂肪组织对血糖的吸收和调控是通过激活适应性产热通路完成的，该研究发现了在清除肠道菌群的条件下棕色脂肪组织中葡萄糖代谢途径可以与产热途径分开，这将为肠道-棕色脂肪组织的代谢轴对糖尿病影响的研究提供新的思路。

本文的共同第一作者是中国科学院遗传与发育生物学研究所的李敏博士、李立博士和李保国博士，John R. Speakman教授为该论文的通讯作者。阿伯丁大学同位素平台的Catherine Hambly博士和苏黎世联邦理工学院的Christian Wolfrum教授等也为课题提供了大力支持。

原文链接：

http://doi.org/10.1038/s41467-021-24659-8

参考文献

1. Hany TF, Gharehpapagh E, Kamel EM et al (2002) Brown adipose tissue: a factor to consider in symmetrical tracer uptake in the neck and upper chest region. Eur J Nucl Med Mol Imaging 29: 1393-8

2. Kazak L, Chouchani Edward T, Jedrychowski Mark P et al (2015) A creatine-driven substrate cycle enhances energy expenditure and thermogenesis in beige fat. Cell 163: 643-655

3. Ikeda K, Kang Q, Yoneshiro T et al (2017) UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis. Nat Med 23: 1454-1465

4. Zarrinpar A, Chaix A, Xu ZZ et al (2018) Antibiotic-induced microbiome depletion alters metabolic homeostasis by affecting gut signaling and colonic metabolism. Nat Commun 9: 2872

5. Suárez-Zamorano N, Fabbiano S, Chevalier C et al (2015) Microbiota depletion promotes browning of white adipose tissue and reduces obesity. Nat Med 21: 1497-1501

6. Krisko TI, Nicholls HT, Bare CJ et al (2020) Dissociation of adaptive thermogenesis from glucose homeostasis in microbiome-deficient mice. Cell Metab 31: 592-604.e9

7. Li B, Li L, Li M et al (2019) Microbiota depletion impairs thermogenesis of brown adipose tissue and browning of white adipose tissue. Cell Rep 26: 2720-2737 e5