促进血管新生，就能逆转器官衰老，甚至大幅度延长寿命达50%！

2021年7月30日，顶级国际期刊Science上刊登了一篇重磅研究，揭示了通过增强VEGF信号通路，能够增加健康生存期，延长小鼠寿命达50%。

不同于先前着眼于分子层面，针对代谢、氧化应激、炎症因子等的抗衰理论，这篇文章的发表有力地证明了“衰老的血管理论”，从器官衰老的层面，为我们打开了抗衰的另一个视角。

图注：一个人全身的血管

被称为“英国的希波克拉底”的17世纪英国医生Thomas Sydenham提出：“a man is as old as his arteries”，即动脉有多老，人就有多老，当时的医生已经发现随着年龄增长，大动脉弹性下降，心脑血管疾病的发生增多。

在衰老的过程中，不止大动脉功能下降，实际上器官内微血管数量也在下降，造成器官氧供血供减少，因此学界一直存在一个猜测，即：血管衰老是器官衰老的主要原因[1]。

“增加器官内毛细血管密度是否能逆转器官衰老，从而逆转个体衰老？”带着这个问题，Grunewald 等人开始研究如何增加毛细血管的密度以及可能带来的“惊喜”[2]。

首先，他们认为，毛细血管减少的关键在于VEGF信号通路的降低，血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)能够促进血管新生，促进血管内皮细胞迁移、增殖，增加血管通透性及维护内皮细胞屏障功能。随着衰老，血液中VEGF的产生并没有下降，然而，捕获VEGF的诱饵受体sFlt1却随着年龄增长而增加，导致VEGF和真正的发挥作用的VEGF受体不能结合，VEGF信号通路下降。

通过两种基因手段，包括利用“Tet-off”技术和腹腔注射携带VEGF的腺相关病毒AAV构建转基因小鼠。两种转基因小鼠体内VEGF的含量到普通老鼠的2倍，雄性小鼠和雌性小鼠平均寿命和最大寿命都增加了，其中雄性小鼠最大寿命增加了48.6%，雌性小鼠最大寿命增加了39%。

图注：转基因小鼠和普通小鼠生存周期

提高体内VEGF的直接后果是小鼠各器官毛细血管密度增加，供氧量也相应提升。

图注：3个月、24个月的普通小鼠及

24个月的转基因小鼠各器官血管面积

更神奇的是，转基因小鼠的器官和普通小鼠比起来仿佛“返老还童”了，各种衰老相关疾病的发病率也降低了。

更少的腹部脂肪

图注：普通小鼠和转基因小鼠腹部脂肪随年龄增长的情况（白色部分为脂肪）

14个月的转基因小鼠和普通小鼠相比，腹部脂肪更少，而皮下脂肪的含量更高，脂肪/肌肉比例更低。随着年龄增长，普通小鼠的体重会上升，走到生命尽头时体重则骤降，而转基因小鼠的体重则一直处于比较稳定的状态。

更好的肝功能

随着衰老，肝细胞有更多的脂肪沉积，造成脂肪肝。转基因小鼠和普通小鼠相比，在24个月时，肝脏内沉积的脂滴更少，和3个月大的普通小鼠更相似。不仅如此，转基因小鼠血液中和肝损伤相关的指标如转氨酶的含量和普通小鼠相比大大下降。

图注：3个月和24个月的普通小鼠及24个月的转基因小鼠肝脏切片，油红O染色（红色部分为脂滴）

更强的肌肉力量

转基因小鼠和普通小鼠相比，在老年时肌肉状态更好，有更多的线粒体供能，在平衡杆实验中坚持的时间更久。

更高的骨密度

年纪增大，就容易骨质疏松，是导致老年人骨折最常见的原因，特别是绝经后的女性，VEGF雌性小鼠和普通雌性小鼠相比，在24个月时，骨密度更高，而且驼背的情况更轻。

更低的炎症水平及患癌风险

炎症是衰老的一个标志，衰老的普通小鼠循环中粒细胞的比例上升，C反应蛋白的含量增高，各器官浸润的免疫细胞数量上升，而在转基因小鼠中，这些现象则大大缓解。并且，转基因小鼠更不容易患癌，而普通小鼠则随着年纪增大，出现了一些淋巴瘤、肺腺癌、肝细胞癌等。

图注：雄性和雌性的普通小鼠和转基因小鼠无肿瘤生存时间

时光派点评

这是一项对衰老领域有重大意义的研究，揭示了血管衰老与器官衰老、乃至整个机体衰老的联系。促进血管新生，就能逆转器官衰老，甚至大幅度延长寿命达到一个惊人的比例！

未来的研究，需要更多的实验结果去证明这项结论的可靠，以及往大脑方面去探索，如增加VEGF浓度能否延缓脑部衰老。

如果应用于人体实验，则考虑的东西又更多了，什么样的剂量是比较有效而又不增加肿瘤发生的风险，尽管小鼠实验证明中等浓度的VEGF并不增加肿瘤发病率，但高血管密度总是和新生肿瘤联系在一起，VEGF在多种实体瘤中表达，并与肿瘤的复发和转移相关，在治疗肿瘤时抗VEGF药也常常和化疗联用。其次，如何避免VEGF副作用的发生，毕竟促进血管新生只是它的其中一个功能。

最后，抗血管衰老，其实是抗衰老中的一环，它们内在的机制都是互通的，许多临床前的研究及转化医学研究都证明了抗衰药物如雷帕霉素[3]、NMN[4, 5]、二甲双胍[6]都能够抗血管衰老。

离VEGF的真正应用于人类抗衰还有一段时间，期待在未来的几年能看到人体临床试验！

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1]Augustin, H.G. and J. Kipnis, Vascular rejuvenation is geroprotective. Science, 2021. 373(6554): p. 490-491.

[2]Grunewald, M., et al., Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span. Science, 2021. 373(6554).

[3]Lin, A.L., et al., Chronic rapamycin restores brain vascular integrity and function through NO synthase activation and improves memory in symptomatic mice modeling Alzheimer's disease. J Cereb Blood Flow Metab, 2013. 33(9): p. 1412-21.

[4]Das, A., et al., Impairment of an Endothelial NAD(+)-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging. Cell, 2018. 173(1): p. 74-89 e20.

[5]Tarantini, S., et al., Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice. Redox Biol, 2019. 24: p. 101192.

[6]Sardu, C., et al., Effects of Metformin Therapy on Coronary Endothelial Dysfunction in Patients With Prediabetes With Stable Angina and Nonobstructive Coronary Artery Stenosis: The CODYCE Multicenter Prospective Study. Diabetes Care, 2019. 42(10): p. 1946-1955.

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