罗雨虹等揭示揭示肠道MYC的代谢调控功能

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MYC是最常见的原癌基因之一，在50-60%的人类癌症疾病中均有上调。且MYC的高表达通常与差预后和低生存率相关。诸多研究表明，过表达MYC促进肿瘤发生，反之，抑制或敲低MYC能减少肿瘤发生。因此，MYC是癌症治疗的一个非常有潜力的靶点。然而，由于MYC特殊的蛋白结构，全球至今未有可用于临床的MYC抑制剂。

除了调控肿瘤发生，MYC转录因子具有非常广泛的生理功能。据估计，其靶基因网络大约占人类全部基因的15%，遍布增殖、凋亡、分化、血管新生、糖脂代谢等等通路。2015年一项发表在Cell上的研究表明全身性MYC半敲鼠（Myc+/-）更为健康且寿命更长，可能的原因之一是改善代谢。近年来，肠道逐渐被认可为代谢调控的核心器官之一。但是肠MYC是否具有代谢调控功能以及可能的机制，此前并没有任何报道。

美国国立卫生研究院癌症研究所（NIH/NCI）Frank J Gonzalez课题组长期致力于研究肠道在全身性代谢紊乱中的核心作用，重点关注肠与其他组织器官间的代谢信息交流与网络调控，并发表了一系列高水平论文（Nat. Med., 2017, 2018; Nat. Commun., 2015; J. Clin. Invest., 2015; et al）。其课题组的罗雨虹博士针对上述科学问题展开了一系列研究。

2021年7月1日，Frank J Gonzalez课题组和同济大学附属上海第十人民医院以及上海皮肤医院的刘维薇课题组在Nature Metabolism上发表论文Intestinal MYC Modulates Obesity-related Metabolic Dysfunction， 首次揭示肠道MYC参与调控肥胖相关代谢综合征。Frank J Gonzalez教授和刘维薇教授为该论文的共同通讯作者，NIH/NCI代谢实验室的罗雨虹博士为论文的第一作者。

罗雨虹博士与刘维薇课题组合作，首先发现肥胖人群肠道MYC的表达显著增高，且与BMI指数以及血中反映肝损伤的ALT水平正相关。同样，在肥胖小鼠模型中也发现了肠MYC表达的上调。代谢应激下肠MYC异常表达，提示肠MYC可能参与肥胖相关代谢性疾病的发生发展。接下来，罗雨虹博士构建了肠特异性MYC敲除和敲低鼠。肠特异性MYC敲除鼠（纯合敲除）在成年前即死亡，可能的原因是MYC缺失导致的肠干细胞减少造成肠上皮形态与结构异常。肠特异性MYC敲低鼠（杂合子，单倍不足）具有正常的肠上皮形态与结构且发育正常。一系列的动物实验证实，肠MYC水平的降低能够抵抗高脂饮食诱导的代谢综合征。进一步的转录组学/脂质组学分析、肠类器官培养、以及分子机制研究发现，肠MYC通过ChREBP和GLUT2/SGLT1调控胰高血糖素样肽-1 （Glucagon-like peptide-1，GLP-1）的合成与分泌，同时通过神经酰胺（ceramide）合成途径中的CERS4调控ceramide的合成。肠源GLP-1和ceramide作为代谢信号进入循环，对话肝脏及全身各处器官，从而影响肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝（炎）等代谢性疾病的发生。最后，使用MYC特异性抑制剂10058-F4，在小鼠模型上可以有效改善肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝和脂肪肝炎，提示肠MYC作为代谢性疾病治疗的新靶点。

前面提到，目前尚未有可用于临床的MYC抑制剂。事实上，已有论文报导在小鼠模型上并未检测到10058-F4的抗肿瘤作用。原因是10058-F4的体内半衰期很短，仅有一个小时，导致组织中10058-F4的浓度很低，达不到抗细胞增殖的效果。但是，改善代谢所需的MYC抑制程度很可能比抗肿瘤所需的MYC抑制程度低很多。在肠特异性MYC敲低鼠以及10058-F4灌胃处理的小鼠中，并没有观测到肠细胞增殖水平的降低。敲低或抑制MYC的对全身的代谢改善作用是通过促进肠GLP-1和抑制肠ceramide合成分泌实现的。GLP-1是肠分泌的一种多肽类激素。基于GLP-1的疗法被广泛用于治疗II型糖尿病。Ceramide是磷脂代谢的核心产物，近年来引起了科研与临床的广泛关注，被誉为“21世纪胆固醇”。临床证据表明血中的神经酰胺水平与多种代谢性疾病呈正相关，包括肥胖、糖尿病、脂肪肝、高血压、动脉粥样硬化等等。多项研究证明了神经酰胺是代谢性疾病的直接诱因。罗雨虹博士等人的研究首次发现肠道MYC通过调控GLP-1和ceramide参与全身的代谢稳态调节，提出MYC抑制剂可用于治疗肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等代谢性疾病。

此外，Nature Metabolism杂志发专文以News & Views形式配图高度评价并总结了上述发现：Gutting out Myc to decrease ceramides

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00421-8