FDA研讨会精选：骨关节炎新药开发的审评考虑和中长期获益评估

背景介绍

高发病率和高致残率的骨关节炎（OA）是当下全球社会面临的一个重要的公共卫生问题。目前对OA的治疗更侧重于患者的短期获益（减轻关节疼痛），而抑制关节结构损伤或靶向与OA相关的病理生理机制的治疗方式仍尚不明确，这也是目前尚未满足的临床需求。

FDA和关节炎基金会（Arthritis Foundation）联手举办了这次研讨会，为来自学术界、产业界、非营利部门和FDA的骨关节炎专家们提供了一个公开讨论的论坛，目的是为了：1）明确OA临床开发成功的关键因素，加快安全有效的治疗方法的开发；2）讨论生物标志物在OA药物开发中的作用；3）明确OA临床研究设计和试验终点的选择，以充分证明患者能够长期临床获益。所以研讨会的主题也具体分为三部分，包括对OA疾病和目前治疗方式的讨论、对OA药物开发中的生物标志物的讨论和对OA的研究进展和长期获益的评估。

会议日程

第一部分

骨关节炎（OA）的目前治疗进展：骨关节炎概述与疾病负担

Neogi教授的报告主要围绕骨关节炎（OA）的疾病负担和未满足的临床需求两方面展开。报告中提到目前全球有超过5亿人受到了OA的影响，大概占据了成年人人口的10%-15%，随之也为社会带来了巨大的经济负担。在美国，每年有90万人住院进行关节置换手术，所有OA患者的年治疗费用超过1000亿美元， 然而目前OA的治疗方式依然存在着很大的局限性。关节疼痛是OA最常见的症状之一，该症状将长时间伴随患者，严重影响着患者的生活质量。所以目前批准用于治疗OA的方式中，主要以缓解关节疼痛的药物和关节置换术为主。但无论是药物治疗还是手术都存在着明显的治疗局限性，药物有限的疗效和安全性问题（比如NSAIDs药物的心血管毒性、胃肠道出血和肾脏损伤副作用），以及关节置换手术后的并发症问题（术后20%-30%患者仍会感到关节疼痛），最终导致临床医生只能给患者使用更多的阿片类药物来缓解患者的关节疼痛。

所以针对现有治疗方式在有效性和安全性上的局限性，临床上需要更多的治疗选择。Neogi教授指出目前临床上没有任何一款可以对关节结构进行修复，防止OA病程进展的药物。接下来对于OA治疗产品的开发，不仅仅只是从缓解疾病症状的角度去考虑，也要考虑到疾病症状和关节结构的变化与OA疾病进展之间的关系，要让患者在新的疗法上取得风险和获益最大的平衡。

最后，Neogi教授也提出了自己对于OA治疗产品在临床开发设计中需要重点考虑的几方面：I）首先是在临床研究中，要针对产品特性选择合适的替代终点，从而尽可能减少试验的样本量和持续时间；II）其次是试验结果的科学性，针对缓解疼痛类的药物，患者主观评分量表是疼痛终点的主要评估方法，即结果受患者主观感受的影响，要注意患者在长期试验周期中对关节疼痛的主观感受变化；针对延缓疾病进展的药物，关节结构的检测应该要纳入临床终点，并明确关节结构与OA症状之间的关系；III）最后一点是精确选择符合开发产品特性的特定受益人群入组，将是临床试验成功的关键因素。

患者视角

患者代表的自述从My Osteoarthritis, My Daily Life, My Future, My Hope四个角度展开介绍。Bill Agee先生是摩根大通的董事总经理，但这位事业有成的成功人士也是一位患有骨关节炎长达25年之久的重度患者。他从1995年就被诊断患有骨关节炎，期间经历过几十次膝盖手术，包括关节置换手术。多次手术经历，给Bill Agee带来严重的术后并发症，他的左腿术后造成多处疤痕组织，神经受到压迫，导致肌肉萎缩。

虽然经历了许多治疗方式，但如今Bill Agee依然每天忍受着骨关节炎的疼痛和这种疾病给他的生活带来的负面影响。去超市购物这件对于平常人来说再普通不过的事情，对于Bill Agee来说却很难去完成，由于关节疼痛和僵硬，他每次都需要依靠着购物车在超市里缓慢移动。每天晚上，他需要借助安眠药让自己入睡，但依旧会因为疼痛不停的在夜里醒来，平均每天晚上醒来的次数高达14次。Bill Agee非常热爱周游世界，但因为骨关节炎导致他无法长途步行和乘坐飞机，从2015年开始他不得不放弃自己这项爱好。至此，Bill Agee依旧不停的吃止痛药物来缓解疼痛，但都无济于事。

Bill Agee说到，当他看到其他正处在早期或者中期的骨关节炎病友也正在经历他之前经历过的痛苦时，他非常希望能够有更多的治疗方式诞生，能够彻底解决骨关节炎患者的疼痛，改善关节结构并恢复关节功能，提高目前患者的生活质量。作为一个经历过不同时期骨关节炎发展的重度患者，Bill Agee在最后也表示他非常愿意作为受试者参与临床研究，希望可以为OA治疗的发展做出贡献，尽早让更多的患者不必再经历他的痛苦。

监管者视角（1）——药物开发的前景

目前，DAAP审评的OA药物都是以缓解关节疼痛为主要目的镇痛药物。Robert Shibuya介绍了这类药物在临床开发中， FDA认可的疗效评估方法。基于已经批准的OA镇痛类药物，WOMAC疼痛量表、WOMAC功能评分和患者总体评估被认为是评估药物疗效的三个主要指标。DAAP认为在Disease-modifying OA drug（DMOAD）药物的开发中，患者就关节疼痛强度的自我报告，依旧应该作为单一的主要终点来评估。

对于临床研究中患者的入组标准，Robert Shibuya强调必须要有足够的诊断证明，包括但不限于通过X 线影像进行Kellgren-Lawrence评分、WOMAC疼痛或NPRS疼痛评分等。

主要临床研究中，应将患者疼痛强度的评估作为主要疗效指标，方法包括数字疼痛评级量表（NPRS）和WOMAC疼痛分级评估法，尤其是WOMAC疼痛分级评估是特异性针对膝关节和髋关节骨关节炎的检测指标。对关节功能评估和患者的总体评估则应该纳入次要疗效指标中，目前FDA认可的评估方法包括WOMAC功能评分、病人总体评估、视觉模拟评分（VAS）、关节特异性疼痛和功能评估、简明疼痛量表、OMERACT-OARSI、生活质量测定体系。

最后，Robert Shibuya强调最终的主要疗效终点应该是相较于基线的疼痛评分的变化，需要具有显著的临床意义和统计学差异。关键性的临床试验周期，从患者长期获益的角度考虑，应该是不低于12周的随机双盲试验。

监管者视角（2）——OA 药物开发的前景

CBER主要负责生物制品以及相关医疗器械的监管，Elizabeth Hart的报告则主要阐述了CBER目前对于OA治疗产品的监管态度。对于治疗OA的生物制剂，FDA的批准是基于实质性的有效性和安全性数据，对于器械除了科学的有效性证据，还应该充分证明器械设备对于人体的安全性。

Elizabeth Hart重点介绍了生物制剂产品在临床研究中的设计考虑，至少需要两项随机对照且双盲的研究，要根据产品特性和作用机制选择特定的治疗人群和合适的样本量。对于主要的有效性终点，CBER建议将关节疼痛改善和关节功能改善同时作为主要终点，评估方法可以是WOMAC关节指数评分联合VAS疼痛评分。如果申请人明确申报的产品是用于OA镇痛效果，可以将关节功能改善作为次要终点，但要注意疼痛的改善不能以关节功能下降为代价。产品对于关节结构的影响，目前可以不作为主要终点，但要通过严格的影像学方法检测关节结构的变化，而且必须明确关节结构的改善，是有利于延缓疾病进展的。至于对产品疗效的评估时间，则取决于产品的自身特性（通常需要持续1年），要注意在整个评估周期内，产品应该是始终维持着对OA的治疗效果。

最后，Elizabeth Hart就产品上市前的安全性证明也做了说明，产品短期的风险评估包括对炎症反应和免疫原性的评估，长期安全性除了对异位组织形成和致瘤性的评估，还应该重点关注关节软骨降解的速度相较于基线的变化。

附：FDA官网链接:

FDA-Arthritis Foundation Osteoarthritis Drug Development Workshop: Assessment of Long-term Benefit - 06/22/2021 - 06/22/2021 | FDA

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