靶点花式组合下，哪些双抗具优势？

近年来，全球双抗市场以近120%的年复合增长率飞速增长，全球在研的双抗产品超过400个。如此白热的竞争中，哪些产品可能走向最终的成功，需要我们仔细地比较与甄别。

本文盘点国内申报临床的双抗产品，通过对靶点组合机制的梳理来查看产品的潜力。

1

双特异性抗体开发的特殊性

双特异性抗体在自然界不是天然存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。

与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强，这种结构的特殊性使得双抗在解决多因素导致的复杂疾病中（如肿瘤），拥有独特的优势。

双抗开发的方向主要有以下三种机制：（1）基于新一代技术的T细胞重定向；（2）针对肿瘤双靶点；（3）肿瘤免疫机制。其产生的效果有可能是类似母本抗体作用的叠加，也有可能会出现在任何母本抗体组合中都不存在的活性。这是因为抗原结合到双抗分子上，就被迫连接在了一个固定的空间距离内，在特定的生理环境下可能产生新的生物学功能，即常说的分子协同效应。

所以，与单抗相比，双抗对靶点选择的适配性提出了更高的要求，导致双抗开发的复杂性远大于单抗。

但是双抗作为一个整体药物，其在临床研究中又相对简单，可以在临床前研究其在联合用药中的最佳比例；若是两个单抗联用，则受到的外界影响因素较多，要求进行非常严格的析因素分析，会给临床研究增加时间和经济成本。所以，双抗的临床开发仍会越来越火热。

目前国内已有三十多家公司申报了双特异性抗体的临床，涉及靶点组合近33种。虽然大部分都处于早期阶段，但是组合丰富，个别产品已经处于国际领先水平。

2

T细胞重定向类

这类双特异性抗体通过将T细胞定向至肿瘤细胞周围，两种细胞接触进而形成突触，触发T细胞受体（TCR）信号通路的激活，颗粒酶表达、释放进而引起肿瘤细胞膜穿孔，导致溶胞和凋亡。

大多数较早开始的临床开发用于血液系统的恶性肿瘤，它们靶向大家熟知且有效的B细胞抗原或髓系抗原，如CD19、CD20、CD33、CD38、CD123或BCMA（B细胞成熟抗原）。

FDA已批准上市了两款此类双抗，倍林妥莫双抗（Blinatumomab）靶向CD19×CD3，卡妥索单抗（Catumaxomab，已于2017年退市）靶向CD3×EpCAM。

图 1 T细胞重定向类双抗 (来源：CDE，丰硕创投整理)

但是，CD3靶向的双抗尤其需要注意CRS（细胞因子释放综合症）和神经损伤问题。今年5月，辉瑞暂停旗下BCMA×CD3的双抗产品Elranatamab的关键2期临床，原因是观察到神经损伤；在此前，安进也宣布暂时中止3个双抗药物的临床研究，包括AMG596（EGFR×CD3）、AMG701（BCMA×CD3）、AMG673（CD33×CD3），其中，以BCMA×CD3为靶点的AMG-701暂停原因可能是CRS（细胞因子释放综合症）或周围神经损伤；再鼎与再生元合作的靶向CD20×CD3的Odronextamab临床试验也被FDA叫停，要求修改试验方案以减少3级或以上CRS副作用。

另外，肿瘤细胞也可能会下调靶抗原的表达，已经观察到在倍林妥莫双抗（CD19×CD3）治疗的ALL患者产生了CD19‒耐药。

一些研究表明，CD3结合臂的较低亲和力（KD=~50-200 nmol/L）比较有利，这样使得此类双抗不容易被富含T细胞的组织捕获，如脾脏和淋巴结，也不会过快地被CD3介导的血浆清除，所以可以在体内有效的分布。同时，肿瘤细胞靶向不光与细胞表面表达的抗原水平有关，其分子尺寸大小以及在膜上的迁移率等因素也会影响此类双抗产品的治疗效果。

3

靶向免疫检查点类

从靶点来看，早期以CD3双抗为主，近年来则明显转向基于免疫检验点的双抗为主。除了人们熟悉的PD-1、PD-L1，不少新的免疫检查点被研究发现，如LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）、检查点激动剂分子4-1BB、TIGIT、TIM-3等。

国内康方生物、康宁杰瑞都已进入了关键性3期临床，在国际上处于领先水平。

此类型双抗靶向两个免疫检查点，预期的作用机制是组合型，这与CD3靶向双抗的协同型机制不同，因为通过组合两种免疫检查点单抗也可以很容易地实现阻断活性。所以开发此类型双抗的目的在于合理组合低亲和力和高亲和力的结合臂于一个分子，以增加安全性或改善药代动力学性质。

比如，CTLA-4抗体可能引起严重的自身免疫副作用，这限制了其治疗作用，但是在双抗中是否可以克服这个问题。

图 2 靶向免疫检查点类双抗（来源：CDE，丰硕创投整理）

我们看到，康方生物开发的AK104正是一款PD-1×CTLA-4双抗。据公司公布的阶段性数据，显示在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的客观缓解率（ORR）达47.6%，而PD-1（纳武单抗）与CTLA-4（伊匹单抗）联合疗法的ORR为23.1%~36.4%。AK104的3级及以上药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为12.9%，也明显优于上述联合疗法的TRAE数据28.9%~37.0%。

推测原因在于，AK104只能与共表达PD-1和CTLA-4的TIL四价结合，可有效地区分缺乏检查点共表达且仅允许二价结合的外周淋巴细胞，因此能更好地黏附在TIL的细胞表面，并对在肿瘤微环境中的淋巴细胞表现出更高的功能亲和力。

4

靶向肿瘤抗原和免疫检查点类

肿瘤靶向免疫调节剂，此类型双特异性抗体一端靶向肿瘤相关抗原，另一端靶向免疫检查点。

实体瘤的治疗比血液肿瘤复杂，许多实体瘤抗原在关键组织中也会低水平表达，可能会产生on target off tumour毒性，还有肿瘤微环境、肿瘤血管紊乱和抗体穿透肿瘤的局限性等等因素。所以近年来免疫检查点与肿瘤抗原的组合获得了越来越多的研究。

图 3 肿瘤免疫治疗类双抗（来源：CDE，丰硕创投整理）

例如，CD47是实验有效的免疫检查点，但是它的广泛表达又使其靶向较为困难。宜明昂科IMM0306设计的目的是同时靶向B细胞上的CD47和CD20抗原，但是需避免与人红细胞（RBC）结合。体外实验表明，IMM0306与CD47和CD20的亲和力比其亲本单抗低3-8倍，对CD47+细胞的吞噬活性与CD47单抗类似，比CD20单抗具有更好的ADCC活性。关键的是，IMM0306对人红细胞不结合。体现了双抗较单抗组合获得的独特性质。

5

其它类型

单独靶向EGFR或HER2等蛋白靶点可以作为肿瘤治疗手段，但最终难逃耐药性的出现。例如，酪氨酸蛋白激酶MET途径的上调或激活就使得NSCLC肿瘤对EGFR抑制剂产生耐药性。

这就给开发共同靶向多个蛋白靶点的双特异性抗体提供了理论基础。虽然此类型双抗的开发机制是组合型的，但也有一些分子显示出独特的性质。

例如FDA批准上市的强生公司的Amivantamab，靶向EGFR×c-Met，通过同时结合EGFR和c-Met的胞外结构，阻断配体与EGFR和MET的结合，促进受体降解，还可触发抗体依赖性细胞毒性。

国内企业中进展较快是岸迈生物的EMB-01和贝达药业的MCLA-129。

图 4 靶向多个蛋白靶点的双抗（来源：CDE，丰硕创投整理）

百济神州的ZW25同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合。这种独特的设计可以产生双重HER2信号阻断，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，以及有效的效应功能。

但是对于有较多企业布局的PD-L1×TGF-β，最近的消息不太好。之前一直进展顺利的M7824，在一线治疗NSCLC的三期临床，与K药（PD-1单抗）的头对头较量中意外折戟，默克不得不于今年1月份终止了M7824的试验。短短两个月后，M7824再次在二线治疗胆管癌上宣告失败。

对于ICOS（诱导性T细胞共刺激受体），今年4月份GSK暂停了GSK3359609治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的2项临床研究。去年，Jounce Therapeutics也暂停了ICOS激动剂vopratelimab的临床试验。

结语

以上这些失败案例增加了相关双抗临床开发的不确定性，也提醒生物医药研究者们重新审视双抗的开发策略，因为与治疗性单抗相比，双靶向概念复杂，在开发的不同阶段都可能遇到意想不到的挑战。

但是双特异性抗体的前途无需质疑。

在不同的治疗领域中，研究者在积极探索含有三个或更多不同抗原结合位点的多特异性抗体。如肿瘤领域，同时靶向更多的疾病受体或多级信号通路被认为可以有效解决受体冗余或异质性，降低逃逸的风险。

此外，研究者还在探索递送编码的mRNA或DNA，让其在体内产生出治疗性双抗。由于药品级mRNA和DNA的制造速度很快，研究者认为这种方法可以加速双抗的临床开发。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资建议。

丰硕创投

丰硕创投成立于2019年，专注于大健康领域的投资。丰硕创投是一家以基本面研究为基础的创投，注重公司长期发展价值的挖掘。通过多维度的认知和不断自我进化构建完整的投资体系。我们有受托人基因，对资本市场有敬畏之心，把风险控制放在首位，用狙击式打法和专业的视野持续为投资人创造价值。