麦克阿瑟天才奖得主余金权又发《Science》了！

在有机合成中，酚类化合物是一种非常重要的化学物种。它可以发生多种类型的反应，包括在芳环上的亲电取代，在酚羟基上的亲核取代，氧化反应，偶联反应等等。从酚类化合物出发或者将其作为中间体，可以获得非常多的下游产物。因此，如何合成酚类化合物，在有机合成领域是一个非常重要的问题。在生物体系中，单加氧酶使用分子氧催化C-H键的羟基化。而在人工化学合成体系中，目前已经有一些报道使用过渡金属Pt或Pd通过不同机理催化芳烃与氧分子的偶联，但是这些方法在底物的适用性或者反映条件的严苛性上都受到非常大的限制。近日，美国斯克里普斯研究所的余金权教授团队从机理设计出发，报道了一种具有吡啶和吡啶酮的钯配合物催化剂，能够使用氧气有效的催化芳香羧酸苯环羧基临位的C-H羟基化。该工作以题为“A tautomeric ligand enables directed C‒H hydroxylation with molecular oxygen”发表在《Science》上。

【催化机理】

该文章的特色是从机理设计入手，通过反应检验机理设计的正确性。催化过程所用的配体为具有一个吡啶环以及一个吡啶酮环的双齿配体。配体的两个氮原子可以与金属Pd（II）配位，底物芳香羧酸可以作为另一配体通过羧基与Pd（II）配位，此为机理开始的初始状态。由于要发生羟基化的底物分子羧基旁边的芳香C-H键距离金属Pd（II）较近，加之该位置受到羧酸根负离子的影响具有一定的富电子性质，因此，Pd（II）具有对该位置进行亲电进攻的趋势，从而导致该位置的氢原子发生迁移。由于吡啶酮羰基正好处于该氢原子的附近，因此，此处的氢原子可以迁移到吡啶酮的羰基上，使吡啶酮环上电子发生重排，转变为吡啶环。此时金属Pd（II）配位的构型发生改变，露出了一个配位位点，氧气分子可以加成到金属Pd（II）上，Pd（II）转变为Pd（III），随后加成在金属上的氧自由基与底物羧酸发生还原消除得到酚类化合物。

图1. 催化中间体

通过谱学分析以及理论计算，作者研究了催化剂催化过程中的不同状态。结果表明，无论是吡啶与吡啶酮直接相连或者中间间隔一个碳原子，该催化剂在结合了金属Pd（II）及羧酸配体后，均可发生互变异构，其中酚羟基吡啶的异构体占绝对优势。而相比于吡啶和吡啶酮直接相连的性质，两个配位吡啶环中间具有一个碳原子的配体在切断底物C-H键的过程中能量更低（18.9 kcal/mol)，表明这种配体结构的催化效果更好。

图2. 催化剂的互变异构及理论计算

【反应的可行性】

在得到相应的配体结构后，作者使用几种芳香羧酸初步尝试了反应的可行性。反应条件为10 mol%的Pd（OAc） 2，10 mol%的配体，加入1.5当量的1，4-苯醌以及一个大气压的氧气和醋酸甲，DMF为溶剂，110度反应，发现对于几种吡啶羧酸或者具有复杂结构的药物羧酸替米沙坦，均可较好的将芳环羧酸临位的C-H键替换为酚羟基。

图3. 反应可行性

【底物拓展】

随后作者进行了使用这种催化剂对不同类型的方向羧酸进行C-H羟基化的尝试。对具有不同取代基，包括吸电子取代基如卤素，供电子取代基如甲氧基的吡啶羧酸，这种催化剂均可以较高的产率使相应位置羟基化。不仅如此，对于其他类型的芳杂环及稠环羧酸,也可以使羧基位点临位的芳环C-H羟基化。并且羟基化后的方向羧酸可以发生一些列后续反应，合成多种类型的产物，例如可以发生氢化去芳构化，发生偶联反应等。有趣的是，对于一些联苯或者苯联吡啶类的化合物，芳基C-H羟基化不受芳环类型及取代基电子性质的任何影响，只需要固定羰基的位置，最终产物一定是羧基所在芳环上临位的C-H发生羟基化。此外，作者还使用这种方法尝试了对多种药物例如刚才提到的替米沙坦进行后修饰，也取得了相当不错的效果。

图4. 底物拓展

图5. 反应选择性及药物后修饰

总结，在该工作中，作者通过反应机理及配体设计，开发了一种可以发生互变异构的Pf（II）配体。使用该配体，可以在1atm氧气的环境中将芳环羧基临位的C-H键转变为羟基。并且该方法显示了极佳的官能团和底物结构的兼容性，对于酚类化合物的合成做出了巨大贡献。

作者简介：

余金权，1966年1月出生于浙江淳安，1987年本科毕业于华东师范大学，1999年在英国剑桥大学获得博士学位。2004年加入美国布兰迪斯大学任助理教授，2007年任美国斯克利普斯研究所副教授，2010年任教授。

余金权教授是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者。他的研究领域主要为：C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用。他在惰性C-H键的选择性活化和重组研究方面开展了非常原创的工作，例如弱配位作用促进的金属钯催化的C-H键活化、远程C-H键活化和不对称催化的C-H键活化等。余金权教授已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS和ACIE等国际著名期刊上发表百余篇学术论文，并获得了Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（2013）、ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项。2016年获美国跨领域最高奖——麦克阿瑟天才奖。

来源：高分子科学前沿

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