连续取得进展！四军大学者发现赫赛汀治疗乳腺癌产生耐药潜在机制

　　尽管人源化单克隆抗体曲妥珠单抗/赫赛汀（trastuzumab/Herceptin）在人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的乳腺癌的临床治疗中得到成功应用，但频繁发生的耐药性仍有待克服。肿瘤微环境中曲妥珠单抗引发的免疫反应的调节机制在很大程度上仍未得到表征。

　　2021年6月23日，空军军医大学贾林涛及杨安钢共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13·49）上在线发表了题为“Interaction between HLA-G and NK cell receptor KIR2DL4 orchestrates HER2-positive breast cancer resistance to trastuzumab”的研究论文，该研究发现非经典组织相容性抗原 HLA-G 通过与自然杀伤 (NK) 细胞受体 KIR2DL4 结合，使乳腺癌细胞对曲妥珠单抗脱敏。除非被 HLA-G 参与，否则 KIR2DL4 会促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，并与干扰素-γ (IFN-γ） 产生途径形成调节回路，其中 IFN-γ 通过 JAK2/STAT1 信号传导上调 KIR2DL4，然后是 KIR2DL4与 Fcγ 受体协同作用以增加 NK 细胞的 IFN-γ 分泌。

　　肿瘤细胞和 NK 细胞的曲妥珠单抗治疗导致异常的细胞因子产生，其特征是过度的肿瘤生长因子-β （TGF-β） 和 IFN-γ，随后增强 HLA-G/KIR2DL4 信号传导。此外，TGF-β 和 IFN-γ 通过上调肿瘤细胞上的 PD-L1 和 NK 细胞上的 PD-1 来削弱 NK 细胞的细胞毒性。阻断 HLA-G/KIR2DL4 信号改善了 HER2 阳性乳腺癌在体内对曲妥珠单抗治疗的脆弱性。总之，这些发现提供了新的曲妥珠单抗耐药的基础的机制的见解，并证明组合HLA-G和PD-L1 / PD-1在耐曲妥单抗乳腺癌的治疗中靶向的适用性。

　　另外，2021年3月3日，空军军医大学刘雷及贾林涛共同通讯在Molecular Cancer（IF=15·30）在线发表题为“Epigenetic silencing of miR-144/451a cluster contributes to HCC progression via paracrine HGF/MIF-mediated TAM remodeling”的研究论文，该研究发现在肝癌中miR-144 / miR-451a簇被下调，并预示了更好的HCC患者预后。这些miRNA通过靶向肝细胞生长因子（HGF）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）来促进巨噬细胞M1极化和抗肿瘤活性。总之，该研究揭示了miR-144 / miR-451a簇失调控的潜在新机制以及HCC中恶性细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间的串扰，为HCC发病机理和诊断策略提供了新见解。

　　2021年3月2日，空军军医大学张瑞及杨安钢共同通讯在Nature Communications在线发表题为“RNA m6A methylation orchestrates cancer growth and metastasis via macrophage reprogramming”的研究论文，该研究发现骨髓细胞中Mettl3的消融促进体内肿瘤的生长和转移。与野生型小鼠相反，缺乏Mettl3的小鼠显示M1 / M2类肿瘤相关的巨噬细胞增多，并且调节性T细胞浸润到肿瘤中。m6A测序揭示了METTL3的缺失会损害YTHDF1介导的SPRED2的翻译，从而通过ERK途径增强NF-kB和STAT3的激活，从而导致肿瘤生长和转移增加。此外，PD-1检查点阻断的治疗功效在Mettl3缺陷小鼠中减弱了，从而确定METTL3是肿瘤免疫疗法的潜在治疗靶标。

　　2021年2月24日，空军军医大学胡大海，贾林涛及Bai Wendong共同通讯在Science Advances在线发表题为“Glucocorticoid counteracts cellular mechanoresponses by LINC01569-dependent glucocorticoid receptor–mediated mRNA decay”的研究论文，该研究发现糖皮质激素抵消了依赖于新型长非编码RNA（lncRNA）LINC01569的细胞机械反应。该研究结果揭示了糖皮质激素在细胞机械转导和新型依赖lncRNA的GMD机制中的作用，并为早期干预机械性相关疾病提供了潜在的策略。

　　过表达人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的乳腺癌具有高转移潜能和患者预后差的特点。人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab），也称为赫赛汀（Herceptin），已成功用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌或已扩散至淋巴结或表现出其他高危特征的早期肿瘤。虽然单独使用曲妥珠单抗并与化疗联合使用可显著延长无病生存期，但对曲妥珠单抗的总体反应率并不令人满意，并且患者最初对曲妥珠单抗有反应通常会在一年内产生耐药性。最近的一项临床研究表明，只有 15.6% (53/339) 的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者对曲妥珠单抗和化疗药物docetaxel治疗有长期反应。曲妥珠单抗原发性或获得性耐药的潜在机制仍有待充分阐明。

　　越来越多的证据表明，免疫系统对曲妥珠单抗治疗乳腺癌的疗效有重大贡献。曲妥珠单抗通过其免疫球蛋白 G1 (IgG1) Fc 部分与免疫效应细胞上的 Fcγ 受体结合，并引发细胞毒性因子的释放，这一过程被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。临床研究表明，在 ADCC 中发挥作用的 FcγR 多态性可用于预测 HER2 的临床结果- 接受曲妥珠单抗治疗的阳性乳腺癌患者，表明 NK 细胞和 ADCC 与患者对曲妥珠单抗的反应性密切相关。

　　CD16 通常与细胞膜内的 FcεRI γ 链 (FcRγ) 结合。IgG 免疫复合物与 CD16 的结合导致 FcRγ 磷酸化和酪氨酸激酶 ZAP-70 和 Syk 的募集。随后，下游途径，包括 PI3K/Akt、NF-κB 和 ERK 途径被激活，导致 NK 细胞脱粒、细胞因子分泌，最后是细胞裂解。

　　NK 细胞的活性受到来自抑制性和激活性受体的信号平衡的严格调节。NK 细胞组成性表达生殖系编码的抑制性受体，这些受体识别主要组织相容性复合体 (MHC) I 类分子，并为自我耐受提供抑制性信号。人体中的这些抑制性受体包括杀伤细胞 Ig 样受体 (KIR） 和 CD94-NKG2A 异源二聚体。KIR2DL4 是非典型 KIR 家族成员，其跨膜区包含精氨酸-酪氨酸激活基序和细胞质尾部区包含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) ，表明 KIR2DL4 可能作为激活或抑制受体发挥作用。尽管如此，尚不清楚 KIR2DL4 是否参与曲妥珠单抗诱导的 ADCC 或它如何在乳腺癌中受到调节。

　　NK 细胞还表达激活受体，如 CD16、NKG2D、NKp44、NKp46 和 DNAM-1 (CD226)。这些受体识别应激配体、病原体编码的配体和触发 NK 细胞细胞毒性的抗体，这是由以下因素介导的穿孔素、颗粒酶和 Fas 配体的释放。然而，这些受体如何通过与 CD16 信号通路偶联来调节 ADCC 仍不清楚。此外，NK 细胞是细胞因子的重要来源，包括白细胞介素 2 (IL-2)、干扰素-γ (IFN-γ） 和趋化因子。NK 细胞活化的强度和质量取决于存在的细胞因子和它们与组织微环境中的其他类型细胞的串扰。

　　NK 细胞是抗肿瘤免疫的关键参与者。以前的研究表明，NK 细胞的杀瘤活性受免疫检查点分子控制，如 NKG2A/CD94、TIGIT 和 Tim-3.9。表达高水平 HLA 的肿瘤细胞I 类分子还可以通过 KIR 的参与来抑制 NK 细胞。因此，阻断 HLA 分子与抑制性受体之间的相互作用是治疗性增强 NK 细胞反应的重要策略。

　　HLA-G 是一种非经典的 MHC I 类分子，由球状结构域（α1、α2 和 α3）、跨膜结构域和细胞质结构域组成；HLA-G1 是与 β2-微球蛋白相关的完整亚型。虽然最初被确定为母胎界面免疫耐受的介质，但 HLA-G 是一种与癌症免疫逃逸具有特定相关性的免疫检查点分子。HLA-G也是 NK 细胞上 KIR2DL4 的唯一已知配体，尽管 HLA-G/KIR2DL4 信号传导在抗肿瘤免疫中的作用仍然未知。在这项研究中，确定 HLA-G 是乳腺癌对曲妥珠单抗耐药的关键介质，评估了微环境细胞因子在曲妥珠单抗介导的 ADCC 调节中的作用，并检查了阻断 HLA-G/KIR2DL4 相互作用对 NK 细胞抗肿瘤活性的影响。

　　该研究发现非经典组织相容性抗原 HLA-G 通过与自然杀伤 (NK)细胞受体 KIR2DL4 结合，使乳腺癌细胞对曲妥珠单抗脱敏。除非被 HLA-G 参与，否则 KIR2DL4 会促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，并与干扰素-γ (IFN-γ） 产生途径形成调节回路，其中 IFN-γ通过 JAK2/STAT1 信号传导上调 KIR2DL4，然后是 KIR2DL4与 Fcγ 受体协同作用以增加 NK 细胞的 IFN-γ 分泌。

　　肿瘤细胞和 NK 细胞的曲妥珠单抗治疗导致异常的细胞因子产生，其特征是过度的肿瘤生长因子-β （TGF-β） 和 IFN-γ，随后增强 HLA-G/KIR2DL4 信号传导。此外，TGF-β 和 IFN-γ 通过上调肿瘤细胞上的 PD-L1 和 NK 细胞上的 PD-1 来削弱 NK 细胞的细胞毒性。阻断 HLA-G/KIR2DL4 信号改善了 HER2 阳性乳腺癌在体内对曲妥珠单抗治疗的脆弱性。总之，这些发现提供了新的曲妥珠单抗耐药的基础的机制的见解，并证明组合HLA-G和PD-L1 / PD-1在耐曲妥单抗乳腺癌的治疗中靶向的适用性。