图3 雄性大鼠怀孕模型的建立
撰文 | 十一月
图1 艾瑞•卡尔绘本《海马先生》（Mister Seahorse）
雄性怀孕是自然界中极为罕见的现象，一般来说指的是雄性孵化胚胎或胎儿直到出生阶段。海龙科比如海马是唯一已知的由雄性在怀孕期间孵育其后代成熟的家族【1,2】。雌性海马将卵生在海马爸爸的肚子里，海马爸爸有一个像袋鼠一样的一个育儿袋，将海马小朋友们装入其中孕育直到小海马出生（图1）。而在哺乳动物中，怀孕到妊娠过程均是由雌性完成的。目前，雄性哺乳动物是否有怀孕和维持怀孕的潜力仍不清楚。
为了对这一问题的答案一探究竟，2021年6月10日，海军医科大学Yuhuan Liu研究组与Rongjia Zhang研究组在预印本网站发出文章题为A rat model of male pregnancy，首次建立了能够怀孕的雄性大鼠模型。
关于雄性怀孕曾有研究表明，移植到雄性宿主非子宫器官的小鼠胚胎只能发育到一个有限的阶段【3,4】，该结果说明雄性体内可能缺乏促进胚胎发育的某些必须因素。作者们推测可能有两点原因：其一，雄性哺乳动物没有胚胎植入和发育的子宫；其二，雄性哺乳动物缺乏促进子宫内膜生长，允许胚胎着床或发育的特定的雌性和怀孕微环境，比如体内激素等分子的动态水平。为了建立能够雄性怀孕的模型，作者们希望克服以上的两个难关。
为了解决该问题，作者们采用了子宫移植（Uterus transplantation，UTx）【5】加异体共生（Heterosexual parabiosis）【6,7】的实验方案。异种共生是一种通过外科手术将两种动物连接起来，缝合后共享其血液微环境的实验模型。在上世纪五十年代，连体老鼠的实验中就已经成为研究肥胖症以及糖尿病的重要实验工具，科学家通过外科手术将两只小鼠皮肤连接起来，将两者的血液循环联通，人为制造出来类似于连体婴儿的现象（图2）。该手术可以提供怀孕过程中所需要的微环境。
图2 糖尿病小鼠与正常小鼠的异体共生也就是连体小鼠实验（图选自王立铭-《吃货的生物学修养》）
在确定好实验方案后，作者们开始了艰难地尝试过程。作者们所计划的雄性怀孕小鼠模型的建立步骤主要包括四步：其一，雄性大鼠经阉割后与雌性大鼠进行小鼠连体缝合，也就是通过异性异种共生实验，通过血液交换获得相似的雌性微环境；其二，对雄性配种进行子宫移植手术；其三，将囊胚期胚胎分别移植到雄性异种动物移植子宫和雌性异种动物原生子宫，观察妊娠血暴露下雄性异种动物移植子宫的胚胎发育情况；最后，对雄性异种妊娠者行剖宫产，观察是否有正常小鼠可以出生（图3）。
在确定好四步走战略后，作者们首先进行了异性异种连体实验的建模和筛选。异性异种连体实验手术后2周后，雌性供体和雌性异种生殖体均进行发情周期同步，随后进行下一步手术操作。该实验的第二步是将移植的子宫移植到异性异种连体大鼠中的雄性大鼠中，通过约8周的观察，作者们所建立的将右髂总血管与异性异种连体雄性大鼠的右丁香总血管吻合的子宫移植手术方案不会导致后肢缺血或者子宫损伤等问题。该实验的第三步是将囊胚期胚胎移植到异种连体雄性大鼠的移植子宫和雌性胚胎的原生子宫。在胚胎移植前3天，异种连体雄性大鼠雌性与去输精管的雄性大鼠交配，以实现异种连体雌性与雄性的假妊娠血液接触（Pseudo-pregnant female blood exposure）。随后作者们共将842个胚胎时期ED4.5的囊胚期胚胎移植到46对异性异种胚胎中。最后一步，作者们会对异种连体的雄性大鼠进行剖宫产，观察怀孕后的胎儿以及存活下来的胎儿的生理特征是否正常。作者们发现，该连体小鼠的成功率约为3.68%，其中有10只幼崽存活下来。而死掉的小鼠胎儿的主要特征是颜色与正常胎儿不同，另外胎盘会出现萎缩或者肿胀。
总的来说，作者们的工作通过构建了雄性大鼠妊娠模型，首次实现了哺乳动物中雄性怀孕到妊娠的过程。虽然实验成功率很低，但仍有10只大鼠幼崽可以从雄性移植子宫中生产出来并发育到成年时期。作者们首次构建的雄性大鼠妊娠模型，揭示了雄性哺乳动物中通过移植子宫培育胚胎、促进发育的可能性，并将会对生殖生物学产生深远的影响。
原文链接：
https://doi.org/10.1101/2021.06.09.447686
参考文献
1 Stölting, K. N. & Wilson, A. B. Male pregnancy in seahorses and pipefish: beyond the mammalian model. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology 29, 884-896, doi:10.1002/bies.20626 (2007).
2 Paczolt, K. A. & Jones, A. G. Post-copulatory sexual selection and sexual conflict in the evolution of male pregnancy. Nature 464, 401-404, doi:10.1038/nature08861 (2010).
3 Kirby, D. R. Development of mouse eggs beneath the kidney capsule. Nature 187, 707-708, doi:10.1038/187707a0 (1960).
4 Kirby, D. R. The development of mouse blastocysts transplanted to the scrotal and cryptorchid testis. Journal of anatomy 97, 119-130 (1963).
5 Saso, S. et al. Uterine allotransplantation in a rabbit model using aorto-caval anastomosis: a long-term viability study. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 182, 185-193, doi:10.1016/j.ejogrb.2014.09.029 (2014).
6 Finerty, J. C. Parabiosis in physiological studies. Physiological reviews 32, 277-302, doi:10.1152/physrev.1952.32.3.277 (1952).
7 Small, F. B. Letter: Heterosexual parabiosis. Canadian Medical Association journal 114, 756-758 (1976).
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