▎药明康德内容团队编辑
日前，顶尖学术期刊《自然》连发三篇论文，向我们揭露了癌细胞的新下限！科学家们原本以为癌细胞只是单纯长得快，万万没想到它们还会用不正当手段抑制周围健康细胞的生长，从而在局部竞争中占得先机，最终促进癌变的扩大。
▲《自然》杂志也专门发表评述文章，介绍这三篇论文的发现。点击文末“阅读原文/Read more”，即可阅读评述文章PDF（图片来源：《自然》官网截图）
这三篇论文都想要回答一个问题——癌变的细胞会如何影响到周围的健康细胞？在第一篇论文里，由剑桥大学科学家们主导的团队开发了一种新颖的显微技术，在小鼠体内追踪特定肠道干细胞的变化。这些干细胞里头，两个和癌症有关的基因Kras和Pik3ca都发生了突变。研究发现，这些发生突变的肠道干细胞，竟能分泌特定的细胞因子，抑制周围健康的肠道干细胞活性。
我们知道，干细胞能不断生成新的细胞。当健康肠道干细胞的活性受到抑制，相应就会产生更少的健康肠道细胞。相反，这些突变肠道干细胞的活性不受这些细胞因子的影响，也会继续产生突变的新细胞。久而久之，这些突变干细胞周围就会积累更多的突变细胞，扩大癌变的影响范围。
▲使用新型显微技术，研究人员们发现发生癌变的细胞（紫红色）扩增速度要快于健康的细胞（蓝色/黄色）（图片来源：参考资料[6]；Credit：©Yum/IMBA）
由来自荷兰、瑞典、芬兰、英国、美国等国家和地区的科学家们在另外两篇论文里，使用小鼠和人类的肠癌模型进一步阐明了背后的机理。他们发现当Apc基因（大部分结肠癌是由Apc基因突变所驱动）失活后，同样也会影响到干细胞的活性。具体来看，研究人员们建立了一个体外的细胞培养系统——单个干细胞会在体外发育成“小肠类器官”结构，可用来评估干细胞的活力。当健康的干细胞与Apc基因发生突变的干细胞一起培养，或者仅仅接触到后者使用过的培养液，都会明显降低类器官结构的形成速度。这也表明Apc基因突变能影响到健康干细胞的活力。
经过分析，研究人员们找到了几个与这个现象相关的基因，其中一个叫做Notum的基因引起了他们的关注。这个基因编码了一种可分泌的蛋白NOTUM，能抑制对维持干细胞状态至关重要的WNT信号通路。
▲这三篇论文的发现（图片来源：参考资料[1]；Credit：©Nature）
与第一篇论文所做的发现类似，NOTUM蛋白看似只会影响到健康细胞，而不会影响基因发生突变的细胞。这是因为Apc基因突变位于整条通路的更下游，所以NOTUM对这些突变细胞产生不了实质影响。《自然》对这三篇论文的评述文章指出，这个发现表明Apc突变不但能驱动周围健康细胞的分化，让突变的癌细胞产生竞争优势，自己还能免受NOTUM的影响，可谓非常没有公平竞赛的精神。
不过后两篇论文也指出，如果能重新激活WNT信号通路，或是抑制NOTUM的功能，就能让突变的干细胞与健康的干细胞重新回到同一起跑线，进行公平对决。在Apc基因突变的小鼠模型中，这种做法能减慢癌症发生的速度，也表明我们未来有望针对这一特性开发全新的抗癌疗法。
综合来看，这三项研究表明癌变的肠道干细胞能如何通过抑制周围健康干细胞的正常功能，让自己在局部环境中取得不正当的领先优势。我们目前的诸多抗癌疗法往往专注于在癌症发生后被动应对，而这三项研究的结果表明我们有望直击癌症发生的最早期，在癌细胞最脆弱的时候消除它们的竞争优势，促进正常组织消灭癌变细胞。从这一点看，这三篇论文有着非常重要的指导意义。
参考资料：
[1] Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouring cells, Retrieved June 2, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-021-01379-z
[2] Yum, M.K., Han, S., Fink, J. et al. Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03605-0
[3] van Neerven, S.M., de Groot, N.E., Nijman, L.E. et al. Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03558-4
[4] Flanagan, D.J., Pentinmikko, N., Luopajärvi, K. et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03525-z
[5] Clinical trial launched following discovery that psychiatric drug may prevent bowel cancer, Retrieved June 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/wcr-ctl053121.php
[6] Coloring tumors reveals their bad influence, Retrieved June 2, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-06/iiom-ctr060121.php
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