一周一针，获益更佳 | GLP-1RA 司美格鲁肽给T2DM管理带来更优方案

*仅供医学专业人士阅读参 考

编者按

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）不仅显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖，还可以改善多种心血管危险因素，部分被证实具有明确的心血管保护作用，得到糖尿病、心血管领域各大指南的积极推荐。而降糖、减重作用更强、方便性更优的GLP-1RA是临床用药的需求所在。长效GLP-1RA如每日注射一次的利拉鲁肽、每周注射一次的艾塞那肽周制剂、度拉糖肽及洛塞那肽已经在我国陆续上市。那么上市脚步已箭在弦上的司美格鲁肽周制剂与其他药物相比是否更具优势？是否能够更好满足临床需求？本文汇总了相关研究，详细阐述司美格鲁肽较其他药物的独特优势。

小分子，更同源，真长效

——司美格鲁肽分子结构优势凸显

根据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于exendin-4结构的GLP-1RA，前者氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高，注射后免疫反应较少； 后者氨基酸序列与人GLP-1的同源性 低[1] 。 基于人GLP-1结构的长效GLP-1RA周制剂包括度拉糖肽和即将上市的司美格鲁肽。

度拉糖肽通过将两个修饰过的GLP-1类似物融合至IgG4抗体Fc段降低肾脏清除率、延长药物作用时间，与天然人GLP-1的同源性为90%，分子量59.7KDa，属于大分子，半衰期4.7天[2]。而司美格鲁肽通过替换GLP-1分子第8位和第34位氨基酸 （丙氨酸→α-氨基丁酸，赖氨酸→精氨酸） ，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链，可抵抗DPP-4降解并与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性 （图1） 。其分子量仅为4.1KDa，半衰期长达 7天[3-5] 。因此与度拉糖肽相比，司美格鲁肽半衰期更长、同源性更高、分子量更小。

图1 司美格鲁肽的分子结构

降糖减重更强、综合获益更优

——司美格鲁肽临床获益显著

GLP-1RA通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。GLP-1RA不仅降糖效果显著，单独使用发生低血糖的风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂谱等作用[1]。那么与同为GLP-1RA周制剂的度拉糖肽相比，司美格鲁肽的疗效如何？

司美格鲁肽降糖减重疗效更优

SUSTAIN7研究[6]是司美格鲁肽和度拉糖肽头对头比较的临床研究，是一项全球、多中心、随机、开放标签、活性药物对照的3b期临床试验。入组了1201例T2DM患者，随机给予司美格鲁肽0.5mg、司美格鲁肽1.0mg、度拉糖肽0.75mg及度拉糖肽1.5mg，每周一次皮下注射治疗。40周后观察HbA1c、体重较基线的改变，其中司美格鲁肽0.5mg和度拉糖肽0.75mg对比，司美格鲁肽1.0mg和度拉糖肽1.5mg对比。

结果显示，司美格鲁肽0.5mg组降低HbA1c显著优于度拉糖肽0.75mg组 （估计治疗差异ETD=-0.40，P<0.0001） ，司美格鲁肽1.0mg组降低HbA1c达1.8%，显著优于度拉糖肽1.5mg组 （估计治疗差异ETD=-0.41，P<0.0001）（图2） 。司美格鲁肽1.0mg组治疗40周显著降低空腹血糖水平，优于度拉糖肽1.5mg组 （P=0.0005） 。司美格鲁肽1.0mg组 HbA1c 达标 （<7%） 患者比例高达79%，显著优于度拉糖肽1.5mg组 （67%）（P=0.0021） 。减重方面，司美格鲁肽1.0mg显著减重达6.5kg，显著优于度拉糖肽1.5mg组 （估计治疗差异ETD=-3.55，P<0.0001） （图2） 。

图2 司美格鲁肽降低HbA1c、体重优于度拉糖肽

另外，HbA1c<7%且不伴严重或确证性低血糖和体重增加的复合终点达标率在司美格鲁肽1.0mg组高达74%，显著优于度拉糖肽1.5mg组（58%）。且事后分析显示，与度拉糖肽1.5mg相比，司美格鲁肽0.5mg降糖疗效相似，减重疗效更优。此外，司美格鲁肽与度拉糖肽组不良反应发生率相似。

其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗

进一步提高疗效

EXPERT研究是一项回顾性真实世界研究[7]，使用美国电子健康记录和处方数据，分析了从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽后HbA1c和体重的变化。结果显示转换为司美格鲁肽治疗6个月可进一步降低HbA1c（-0.7%，95%CI：-0.8%～-0.6%）并且此作用可持续至12个月（P值均＜0.0001），对于基线HbA1c>9%的患者，转换为司美格鲁肽治疗12个月可降低HbA1c达2.2%，转换为司美格鲁肽治疗6个月可显著减轻体重（-2.1kg，95%CI：-2.6～-1.6），并可维持至12个月（-2.8kg，95%CI：-3.9～-1.8）。对于基线BMI>35kg/㎡的患者，转化为司美格鲁肽治疗12个月可以进一步减重达4.3kg（图3）。此研究表明其他GLP-1RA转为司美格鲁肽可显著改善血糖控制和体重。

图3 EXPERT研究表明其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗可进一步改善血糖控制及体重

另外一项研究[8]应用司美格鲁肽3期研究中的四项研究30周的观察结果，根据每个GLP-1RA的推荐剂量、药代动力学特征等建立HbA1c和体重的时效模型，模拟在利拉鲁肽、度拉糖肽或艾塞那肽周制剂治疗26周后，转换为司美格鲁肽治疗的HbA1c和体重变化曲线。结果显示从其他长效GLP-1RA（包括利拉鲁肽、度拉糖肽及艾塞那肽周制剂）转换为司美格鲁肽治疗，可以进一步降低HbA1c并减轻体重（图4）。

图4 其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗，可以进一步降低HbA1c及体重

总之，使用其他GLP-1RA治疗的T2DM患者转换为司美格鲁肽治疗可进一步获益。

显著降低MACE、非致死性卒中及肾脏事件风险——司美格鲁肽心血管保护作用得到证实

SUSTAIN 6研究 [9] 入选3297例T2DM合并心血管疾病或心血管危险因素的患者，中位治疗时间为2.1年。结果显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要心血管不良事件 （MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点） 风险达26% （HR=0.74，95%CI：0.58~0.95；优效性检验P=0.02）（图5） ，主要由降低非致死性卒中风险驱动 （降低39%，HR=0.61，95%CI：0.38~0.99） 。同时，司美格鲁肽显著降低肾脏复合终点事件风险达36% （HR=0.64，95%CI：0.46~0.88；P=0.005） 。

图5 司美格鲁肽显著降低MACE风险

更少注射疼痛

——司美格鲁肽为患者带来更好体验

一项双盲、随机、单中心、交叉试验 [10] 比较了司美格鲁肽与度拉糖肽单次注射后注射部位的体验差异。共入组104例健康受试者，按照1∶1分组随机接受第一针司美格鲁肽0.25mg、第二针度拉糖肽0.75mg皮下注射，或第一针度拉糖肽0.75mg、第二针度拉糖肽0.75mg皮下注射 （两针之间间隔30min） 。主要终点为注射后即刻的VAS疼痛评分 （0mm=不痛，100mm=不能忍受的疼痛) 、探索性终点为注射部位疼痛持续时间等。结 果显示司美格鲁肽的疼痛评分显著低于度拉糖肽 （5.6vs.11.5秒，P<0.0001）（图6） ，疼痛持续时间亦较度拉糖肽更短 （31.9秒vs.16.1秒，P<0.05） 。

图6 司美格鲁肽的疼痛评分显著低于度拉糖肽

总结

司美格鲁肽分子量小、与人GLP-1同源性高，半衰期可达7天。与度拉糖肽相比，降糖减重更强、综合获益更优，由其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽治疗可进一步提高疗效。司美格鲁肽心血管结局研究显示其可以显著降低MACE及非致死性卒中和肾脏事件风险，带来显著心血管获益。同时，与度拉糖肽相比，注射疼痛更轻、持续时间更短，为患者带来更好体验。总之，即将在国内上市的司美格鲁肽将为长效GLP-1RA在T2DM的治疗带来更优选择。

参考文献：

[1]母义明, 等.中华内科杂志.2020:59(11):836-846.

[2]Andersen A et al. Nat Rev Endocrinol 2018;14:390–403.

[3]Lau J et al. J Med Chem 2015;58:7370–80.

[4]Kapitza C et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497–504.

[5]Lund A et al. Eur J Intern Med 2014;25:407–14.

[6]Pratley et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86

[7]Ildiko Lingvay et al. Diabetes Ther. 2021 Mar;12(3):879-896.

[8]Rune V et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Jan;21(1):43-51.

[9]Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19):1834–44.

[10]Søren Snitker et al., Diabetes Obes Metab . 2021 Feb 16.