磷酸二酯酶5（PDE5）于1980年在大鼠的肺中被发现，它可以把环鸟苷酸（cGMP）转化为单磷酸鸟苷（GMP）。cGMP升高能阻断钙离子进入细胞。钙离子减少使血管扩张，从而降低总体的血压。
1985年，辉瑞公司在英国三明治分公司的西蒙·坎贝尔等人，计划通过开发可以增加心房钠尿肽（ANP）这种降压因子的药物来降低血压。
心房钠尿肽可以激发肾中的cGMP，并通过信号传导，加快排尿。
1989年，安德鲁·贝尔等人以现有一个较低活性的PDE抑制剂扎普司特入手，合成了一个小分子物质UK-92,480，比初始化合物的活性提高了100倍，认为可以抑制PDE5，并申报了专利。
但负责临床研究的伊恩·奥斯特洛等人观察到，有志愿者服药后导致阴茎勃起的“副作用”。
辉瑞公司的研究团队获知这些研究后，把NO与UK-92480的副作用联系起来。
研究之后发现，抑制PDE5会把cGMP转化成GMP，GMP水平增长直到使血管扩张，血液量增加，就可以治疗ED。
临床试验共有300余人参与，取得了很大成功。市场调研也反馈了积极的结果，于是彼得·邓恩等人通过研究，制订了新的合成方法，1996年，本品申报了合成专利和新适应证专利，并被命名为西地那非（sildenafil）。
因肺动脉高压（可导致右心衰竭）也可以用PDE5抑制剂来治疗。FDA于2005年批准了西地那非治疗肺动脉高压的适应证。但商品名为Revatio。
2008年西地那非销量达到19亿美元。2013年，辉瑞公司宣布将在网上向患者直接出售本品。
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