近年来，随着越来越多肿瘤患者采用免疫治疗，免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAE) 也引起了科研人员的重视。已有证据表明，免疫反应存在性别差异，例如自身免疫性疾病在女性高发。前期发表的小规模数据集研究得出了相反的结论：部分研究指出irAE在女性中发生概率较高，还有部分研究表明irAE在男性中发生概率较高。因此关于irAE是否也存在性别差异这一科学问题亟需大规模和多层次数据进行深入探讨，将有助于明确性别相关因素在肿瘤免疫治疗中的地位。
2021年3月，中南大学湘雅医院陈翔教授和刘洪教授，美国Texas A&M大学韩冷教授，以及上海交通大学医学院临床研究中心景莹副研究员合作在Journal of the National Cancer Institute上发表题目为：Association between sex and immune-related adverse events during immune checkpoint inhibitor therapy的研究论文，该研究全面的分析了已发表的临床研究数据，FDA（US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS）和WHO（VigiBase）的药物警戒数据库，以及TCGA的肿瘤多组学数据，并回顾性分析了两个肿瘤免疫治疗的独立样本集，以期从不同层面来全方位鉴定irAE的性别差异。作者通过分析上述四个不同来源和不同层面的数据发现irAE在男性和女性中并无显著差异。这种全面分析为临床上亟需深入了解但又缺乏大规模数据的迫切科学研究提供了新的临床研究思路和方法。这一研究成果对于医生选择合适的免疫治疗的病人提供了理论依据，具有深远的临床意义。
在本项研究中，作者首先利用随机效应模型，对已经发表的13个临床研究中的1096个女性免疫治疗患者和1886个男性免疫治疗患者进行荟萃分析，发现irAE在男性和女性中无显著差异。基于免疫治疗药物种类和女性患者的比例的亚组分析，也得到一致的结论。接下来，作者采用逻辑回归模型分析了大规模的来自FAERS的18种肿瘤类型的12225个免疫治疗患者和来自VigiBase的18种肿瘤类型的10979免疫治疗患者的药物安全性数据，也发现在大部分肿瘤类型中，irAE报道比率在男性和女性中无显著差异。作者还分析了单个种类的irAE和不同等级的irAE，也发现在男性和女性中无差异。因此，我们进一步采用倾向性评分模型分析了TCGA数据库中的22种肿瘤类型的多组学数据，从分子层面进一步来探讨男性和女性的irAE差异。该多组学分析同样发现irAE相关因子和信号通路在男性和女性中无显著差异。最后，作者收集了两个独立的回顾性研究队列的进行倾向性评分分析，进一步独立验证了irAE无显著性别差异这一结论。这一系列成果将促使科研界对性别因素对免疫相关不良反应的影响进行重新评估，也为研究临床上亟需解决的问题提供了研究范例。
图1. 利用多层次多来源数据研究irAE性别差异的示意图
景莹副研究员，张永昌副教授，王静教授，Kunyan Li教授为文章的共同第一作者，韩冷教授，Gordon Mills教授，陈翔教授和刘洪教授为该文的共同通讯作者。
研究团队近年来在肿瘤免疫治疗领域发表了一系列原创性研究。如癌症免疫治疗中irAE的生物标志物（2020, Nature Communications，详见BioArt报道：Nat Comm | 韩冷/庄光磊/薛新颖课题组合作鉴定癌症免疫治疗中免疫相关不良事件的生物标志物）、腺苷调控肿瘤PD-L1新机制（2020，Cancer Cell，详见BioArt报道：Cancer Cell | 陈翔/刘洪合作揭示腺苷调控肿瘤PD-L1新机制——为黑素瘤患者PD-1单抗治疗提供新诊疗策略）、癌症免疫治疗的性别相关分子差异（2020，Nature Communications, 详见BioArt报道：Nat Comm | 刘洪/叶幼琼/韩冷合作揭示癌症免疫治疗的性别相关分子差异）、MMP调控肿瘤免疫新机制（2020，Genome Medicine，详见BioArt报道：陈翔/韩冷/刘洪/叶幼琼等揭示MMP调控肿瘤免疫新机制）和Sunitinib调控肿瘤免疫治疗新机制（2020，Advanced Science，详见BioArt报道：Adv Sci | 陈翔/刘静/刘洪/韩冷合作揭示酪氨酸激酶受体抑制剂调控肿瘤免疫新机制）。
美国Texas A&M大学韩冷教授研究组（实验室网站https://ibt.tamu.edu/faculty/han-bio.html ）一直致力于利用生物大数据研究癌症等复杂疾病的致病机理。其研究团队利用TCGA等大规模数据深入研究了癌症的发生机制和药物反应，以通讯作者身份在Nature Metabolism, Nature Immunology, Nature Communications, JNCI等杂志发表多篇论文。课题组已培养出PI若干名。课题组长期招聘研究生及博士后，欢迎感兴趣的同学加盟或来函咨询。
原文链接：https://academic.oup.com/jnci/advance-article-abstract/doi/10.1093/jnci/djab035/6168426?redirectedFrom=fulltext
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