王福生院士团队揭示焦亡在艾滋病进展中的临床意义

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新研究为阐明艾滋病患者体内CD4+ T细胞的减少机制提供了新的视角，并为以NLRP3炎症小体、焦亡为靶点的药物开发提供了理论基础。

（网站文章截图）

2021年3月15日，解放军总医院第五医学中心王福生院士团队在国际著名医学期刊Journal of Clinical Investigation发表题为“NLRP3 inflammasome induces CD4+ T-cell loss in chronically HIV-1-infected patients”（NLRP3炎症小体在慢性HIV-1感染患者体内诱导CD4+ T细胞的减少）的研究成果，首次阐明了艾滋病人体内细胞焦亡及其引起的持续炎症反应是CD4+ T淋巴细胞进行性减少和疾病进展的关键原因，为优化临床方案、提高临床救治有效性提供了科学依据。

人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人体主要的靶细胞是CD4+ T细胞， 由于病毒不断复制和破坏作用，感染者体内CD4+ T细胞的数量逐渐下降，患者免疫力严重耗竭，发生各种机会性感染的风险增高，但是关于CD4+ T细胞破坏的关键机制尚不完全清楚。凋亡（apoptosis）和焦亡（pyroptosis）是细胞死亡的两种主要形式。细胞凋亡依赖Caspase-3活化，是一种“安静”的死亡。细胞焦亡是一种依赖于炎症小体（inflammasome）在感知病原或危险信号后活化炎性caspases，通过切割Gasdermin蛋白而诱发的细胞裂解，具有很强的炎症诱导能力[1]。此前，艾滋病患者体内CD4+ T淋巴细胞究竟通过何种死亡方式减少仍没有明确答案。

针对上述问题，研究团队对艾滋病人的外周血和淋巴结组织CD4+ T细胞的死亡方式进行分析，首次发现随着HIV疾病进展，CD4+ T细胞的凋亡和焦亡比例均逐渐增加，且与HIV感染者体内的炎症反应程度呈正相关。尤其在淋巴结中，研究人员发现发生焦亡的CD4+ T细胞主要定位在淋巴滤泡中，且与患者HIV病毒复制水平密切相关。例如HIV阳性信号和发生凋亡的CD4+ T细胞（active-Caspase-3阳性）主要定位于淋巴滤泡区域（见图1）。该工作首次证实了艾滋病患者体内CD4+ T减少的机制：HIV病毒活跃复制的CD4+ T细胞易发生凋亡；未被病毒感染的旁观者CD4+ T细胞因为炎症反应易发生焦亡[2-3]。

图1：HIV阳性信号和发生凋亡的CD4 T细胞（active-Caspase-3阳性）主要定位于淋巴滤泡区域

进一步研究发现，活性氧介导的NLRP3炎症小体活化参与了HIV诱导的CD4+ T细胞焦亡。HIV慢性感染导致患者细胞中NLRP3炎症小体相关的信号显著上调，处于易焦亡状态（high pyroptosis-inducing potential）。在未治疗患者中，HIV病毒颗粒通过与CD4+ T细胞表面共受体作用（信号1），不依赖建立感染即可诱导活性氧（ROS）活化并诱发 样受体家族3（ NLRP3）炎症小体介导的capsase-1活化和焦亡；在实现病毒抑制的患者中，持续的炎症（信号2）或TCR同源抗原刺激（信号3），仍能通过该途径诱导细胞焦亡（见图2）。这提示NLRP3是控制HIV感染者CD4+ T细胞焦亡的潜在干预靶点。

图2：持续的炎症（信号2）或TCR同源抗原刺激（信号3），仍能通过该途径诱导细胞焦亡

综上所述，该研究为阐明艾滋病患者体内CD4+ T细胞的减少机制提供了新的视角，并为艾滋病治疗中以NLRP3炎症小体、焦亡为靶点的药物开发提供了理论基础。

解放军总医院第五医学中心感染病医学部张超博士、宋锦文博士、黄辉煌博士、范兴博士为本文共同第一作者，王福生院士为通讯作者。该项研究在国家自然科学基金委员会创新群体项目资助下完成，其中也得到了北京生命科学研究所邵峰院士的大力支持。

参考文献

[1] Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486.

[2] Doitsh G, Cavrois M, Lassen KG, Zepeda O, Yang Z, Santiago ML, et al. Abortive HIV infection mediates CD4 T cell depletion and inflammation in human lymphoid tissue. Cell. 2010;143(5):789-801.

[3] Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature. 2014;505(7484):509.

专家简介

王福生 院士

中国科学院院士，主任医师。解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任；国家感染性疾病临床医学研究中心主任；

国家新型冠状病毒联防联控工作机制科研攻关专家组专家；

国务院学位委员会第八届学科评议组专家，国家及军队生物安全专家组专家；全国创新争先奖状获得者，全国优秀科技工作者，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员，全军科技领军人才，国家杰出青年基金获得者，中华医学会感染病学分会候任主任委员。

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