线粒体基因常见变异与疾病解析

关于线粒体疾病：

线粒体DNA是线粒体中的遗传物质，线粒体能为细胞产生能量（ATP），是在细胞线粒体内发现的脱氧核糖核酸特殊形态。人类的线粒体基因组DNA（mtDNA）是长度为16569bp的双链闭合环状DNA分子，序列可分为编码区和控制区两个部分。其中，编码区较为保守，共37 个基因编码多种RNA 和蛋白质。控制区变异率较高，根据其在基因组上的位置，通常将其分为三个区域：位于线粒体DNA 链16024~16365 bp 的高变1 区 (hypervariable region Ⅰ , HV Ⅰ )， 位于73~340 bp 的高变2 区(hypervariable region Ⅱ , HV Ⅱ )，以及位于340~576bp 的高变3 区 (hypervariable region Ⅲ， HV Ⅲ )。具有母系遗传、多拷贝、高异质性及高变异率等特点。

线粒体疾病的机制:

线粒体疾病是由于各种原因使 mt DNA 或nDNA 发生基因突变，线粒体内酶功能缺陷，ATP 合成障碍，不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激，使氧自由基产生增加，诱导细胞凋亡。部分线粒体病仅累及单个器官，如leber遗传性视神经性病变仅累及眼睛，但常见的线粒体病往往累及多个器官，且大多表现出肌肉和神经病变。

线粒体疾病可发生在任何年龄中，核基因突变引起的线粒体病多在幼年发病，而mtDNA引起的线粒体病多在儿童期后期或成人期发病。其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

线粒体基因的突变类型：

（1）点突变

（2）大片段重组：大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体13个与氧化磷酸化相关的蛋白（OXPHOS）功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能

（3）mtDNA数量减少：AD或AR遗传，与nDNA有关。

线粒体点突变引起的常见疾病:

• MELAS综合征(MELAS SYNDROME)是线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作的组合，发病多数在2-40岁之间，约80%的病例是由编码亮氨酸转运RNA（tRNA）的mtDNA突变m.3243A>G所致，其他较常见的致病变异还有m.3271T>C和m.3252A>G。

• 肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)：该疾病描述的是具有肌阵挛癫痫和破碎红纤维的表型。该表型通常是由编码赖氨酸tRNA的mtDNA基因突变所致，也是一种与癫痫有关的疾病表型，常伴共济失调。有些患者也伴有视觉、听觉和心脏受累等症状。约90%的MERRF是由于MT-TK 基因上的变异m.8344A>G, m.8356T>C, m.8363G>A和 m.8361G>A引起。

• Leber遗传性视神经病(LHON)：致病基因主要有MT-ND1, MT-ND4, MT-ND6，最常见的致病变异是位于MT-ND1的m.3460G>A,位于MT-ND4的m.11778G>A和位于MT-ND6的m.14484T>C。该病表现为青少年或成人无痛性视力丧失，相继影响两眼。极少的患者还可表现出运动障碍、震颤、心脏传导缺陷、肌肉无力、麻木、协调性差等症状。因此，一般认为Leber遗传性视神经病患者的受累器官只是眼睛。该病外显不全，男性发病率远高于女性。

线粒体DNA缺失综合征：

线粒体DNA缺失综合征是由mtDNA基因组中的单个大规模缺失引起的。mtDNA缺失可以是新发的，也可以通过母体(卵母细胞)遗传传递。先证者的父亲没有患mtDNA致病变异的风险。患有mtDNA缺失综合征的先证者的母亲通常不会受到影响，她的体细胞组织中也不存在mtDNA缺失;然而，她的卵母细胞中可能存在mtDNA缺失。如果先证者的母亲临床没有受到影响，由于母体生殖系嵌合体的可能性，对先证者兄弟姐妹的风险估计为1%-4%。女性先证者的后代受影响的风险高达4%。具有mtDNA致病变异的男性先证者的后代不会有遗传该变异或出现该疾病的风险。

线粒体DNA (mtDNA)缺失综合征主要由三种重叠表型组成，通常是单一性的(即在一个家庭中单一发生)，很少在同一家庭的不同成员中观察到，也很少在特定个体中随着时间从一种临床综合征演变为另一种临床综合征。mtDNA缺失导致的三种典型表型是Kearns-Sayre综合征(KSS)、Pearson综合征和进行性眼外肌麻痹(CPEO)，缺失的mtDNA可以从胚泡中进入所有三个胚层，从而引起KSS；在造血谱系中分离，引起Pearson综合征；或者在骨骼肌中分离，引起PEO，mtDNA 缺失很少表现为Leigh综合征。

具体特征如下表：

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