抗流感领域重磅药物 Xofluza 的合成工艺

流行性感冒（influenza），简称流感，每年换季时节大家都不得不面对的疾病。据统计，全球每年因流感导致大约 300－500 万患者病情严重，数百万患者住院治疗，65 万患者死亡。目前，在这一治疗领域依然是奥司他韦一家独大。2018年2月23日，日本盐野义制药（Shionogi）的抗流感创新药物Xofluza（baloxavir marboxil，曾用名S-033188）在日本上市。2018年10月24日，该药被FDA批准在美国上市，盐野义制药授权罗氏和基因泰克公司进行日本外的经营。

图片来源：Shionogi官方网站

Xofluza的作用机理同市面上的奥司他韦完全不同，Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。

图片来源：Shionogi官方网站

Xofluza，可以在24小时内杀死流感病毒，但有些症状可能会持续更长时间。而奥司他韦起效通常要72小时。临床上，奥司他韦需5天内每日2次服药以治疗流感，而Xofluza不论年龄大小，均可服用单次剂量。这种种研究结果都预示着Xofluza将成为重磅药物。

现有baloxavir的合成工艺都基于如下逆合成分析而来。

Shionogi公司报道的化合物1-R的最初合成工艺有10步，以吗啉酮为起始原料，经Alloc保护，DIBAL-H还原和甲基化得到中间体6。以吡喃酮7为原料经三步反应得到中间体10，进而与6成键，合环得到消旋体1。

消旋体1和R-四氢呋喃-2-羧酸反应形成两个非对映异构体，分离后得到R构型的1。虽然这步的dr值没有明确报道，但中间体13A的产率为45%，最后脱掉呋喃羧酸一步的产率为90%。

中间体2的三环构成如下图所示，共5步，总收率71%。

两个中间体相互反应得到中间体19，收率为53%，但dr值未明确报道。在脱苄基保护得到baloxavir羧酸时，他们并没有选择常用的Pd催化条件而是选择了CH3CONMe2/LiCl。目的很显然是为了控制重金属残留。最后，baloxavir与氯甲基碳酸甲酯生成前药baloxavir marboxil（Xofluza）。

这条路线存在的几个问题主要是1-R的合成步骤较长，其非对映异构体的纯化收率较低，并且1和2的非对映异构选择性较差。

Shionogi公司在随后的专利中公布了对上述合成方法的改进。首先将1-R的制备路线从10步缩短到8步，1-R的总收率为21%。

在改进的工艺中，研究人员发现1-R的苄基保护基替换成其他保护基时对产物dr值影响显著，正己烷基是优选基团。虽然增加了一步合成步骤但是87%的产率也是可以接受的。

沿着上面的研究思路，Shionogi制药公司的研究人员进一步优化了合成工艺。一方面在早期就引入了正己基，另一方面引入羧基增加了手性中心。在制备1-R类似物35的过程中，非对映体的dr值达到了20：1，产率达到了75%。

制备化合物36还有一条如下图更短的路线，dr值可达到22：1，只是两步的总收率仅为16%。

中间体36比中间体27多了一个羧基，把这个羧基脱掉即可获得关键中间体27。目前公开了如下两种脱羧方法。整个路线将制备中间体37的总收率从原有的20%提高到38%。

不难看出，在上述工艺优化过程中，缩短合成步骤，提高预期非对映异构体的产率是整个工艺的关键。笔者相信未来会有更多更好的合成工艺被开发出来，让我们一起拭目以待。

参考文献

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4.Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.; Yamauchi, H.;Sugita, K. Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and PharmaceuticalComposition Containing Prodrug Thereof, PCT Int. Appl. WO 2018/030463, Feb 15,2018.

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