【2021 ASCO-GU】水到渠成 | 阿帕他胺治疗mHSPC的最终分析

*仅供医学专业人士阅读参考

2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU） 于美国中部时间2月11-13日举行。本次大会由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和美国泌尿肿瘤学会（SUO） 共同举办，延续去年的线上会议形式，旨在为泌尿外科医生和其他研究、诊断、治疗泌尿肿瘤的相关专业人员提供一个学术探讨和前沿知识交流的平台，大会公布了多项泌尿肿瘤领域的重磅研究结果。本文将分享前列腺癌领域的重磅口头报告数据：TITAN研究的最终分析结果，并邀请来自南方医科大学南方医院的谭万龙教授进行深入的解读。

【Abs 11】TITAN研究的最终分析：阿帕他胺联合ADT治疗mHSPC的Ⅲ期研究[1]

TITAN研究是评估阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）对比安慰剂联合ADT治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的Ⅲ期临床研究，研究纳入了多种患者类型，高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、局限性疾病阶段接受过治疗（局部治疗或系统治疗）、M1阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗或≤6个月的ADT治疗均可入组。研究纳入了1052例mHSPC患者，1:1随机分组接受ADT联合阿帕他胺（240mg qd）或安慰剂治疗，主要研究终点是总生存（OS）和影像学无进展生存（rPFS）。

2019年ASCO大会上，公布了第一次中期分析的研究结果。结果显示，中位随访时间22.7个月时，阿帕他胺与安慰剂相比可显著改善两个主要研究终点：OS（HR=0.67）和rPFS（HR=0.48）。此后，由于阿帕他胺可使患者显著获益，研究进行了揭盲，允许仍在接受安慰剂治疗且尚未进展的患者交叉入组接受阿帕他胺治疗。在研究揭盲后，共有208例（39.5%）安慰剂组的患者交叉入组接受阿帕他胺治疗（交叉治疗组）。

今年的ASCO-GU大会上，来自加拿大的Kim Chi教授以口头报告的形式，公布了TITAN研究疗效和安全性的最终分析。结果显示，中位随访时间为44个月时，阿帕他胺组和安慰剂组整体的中位治疗时间分别是39.3个月和20.2个月，其中交叉治疗组接受阿帕他胺治疗的中位时间是15.4个月。阿帕他胺与安慰剂相比可显著降低35%的死亡风险，4年的生存率分别是65%和52%；通过逆概率删失加权（IPCW）方法排除交叉入组因素的影响后，阿帕他胺可降低mHSPC患者48%的死亡风险（表1）。 接受ADT治疗的mHSPC患者中位11.4个月即进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而阿帕他胺组的中位值尚未达到，阿帕 他胺可显著降低患者76%至去势抵抗的风险和34%至第二次疾病再进展的风险（表1）。 亚组分析结果显示，不同类型的亚组均可从阿帕他胺的治疗中获得OS获益（图1）。

前列腺癌生活质量评估量表（FACT-P）数据显示，在研究随访过程中，接受阿帕他胺治疗的患者生活质量可维持在较好的基线水平，与安慰剂无显著差别（图2）。 此外，安全性数据也与之前的报道一致，没有报道新的不良事件类型，治疗相关的不良事件发生率也不随随访时间的延长而显著增加。

表1 TITAN研究最终分析的疗效终点数据汇总

图1 TITAN研究：OS数据的亚组分析图

图2 TITAN研究：接受ADT联合阿帕他胺或安慰剂治疗的前列腺癌患者生活质量评分相对于基线的变化

专家点评（南方医科大学南方医院 谭万龙 教授）

mHSPC是指对ADT有疗效应答的转移性前列腺癌[2]。一直以来ADT治疗都是mHSPC的标准治疗方案，但几乎所有患者最终都会发展到去势抵抗阶段，从而预后不佳，因此延迟mHSPC患者进展到去势抵抗阶段是重要的治疗策略[3]。2015年以来，mHSPC阶段涌现出越来越多以ADT治疗为基础的联合治疗方案，能够显著延缓患者的进展，从而延长OS，其中包括了多西他赛化疗和以阿比特龙、阿帕他胺为代表的新型内分泌治疗[4, 5, 6]。由于多西他赛和阿比特龙的治疗都仅局限于部分患者类型，分别是高肿瘤负荷和新诊高危的mHSPC患者[5, 7]；而对于更广泛的mHSPC患者类型，仍缺乏更积极的治疗方案。

阿帕他胺的Ⅲ期临床TITAN研究纳入了广泛的mHSPC患者类型，包括了高肿瘤负荷、低肿瘤负荷、高危、低危、初诊或局限性疾病阶段接受过治疗后进展，甚至mHSPC阶段接受过≤6个周期的多西他赛化疗均可入组，十分符合真实世界中复杂的患者来源和患者类型[6]。因此，当TITAN研究的数据首次在2019年ASCO大会公布时，便受到了临床医生的广泛关注[8]。在第一次中期分析时，阿帕他胺联合ADT治疗与单纯ADT治疗相比，可以使整体mHSPC患者的死亡风险显著降低33%，影像学进展或死亡风险降低52%，前列腺特异性抗原（PSA）进展风险降低74%[6]。虽然中位随访时间只有22.3个月[6]，但阿帕他胺的长期获益已经十分确切，因此在2019年和2020年分别于美国和中国获批了mHSPC的适应证。但对于临床医生来说，我们仍然十分期待阿帕他胺在更长时间随访后的疗效和安全性数据，以更好地指导临床实践。

今年的ASCO-GU终于揭晓了谜底，在经过将近4年的随访后，阿帕他胺联合ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低35%的死亡风险，4年生存率分别是65%和52%[1, 6]。但由于阿帕他胺在第一次中期分析时便显示出卓越的疗效，此后便有约40%的安慰剂组患者交叉入组接受阿帕他胺的治疗[1]，因此，这一数据具有较大的偏倚；若将交叉入组的因素排除后，接受单纯ADT治疗的mHSPC患者中位生存时间仅有39.8个月，提示这类型患者无论肿瘤负荷高低，均应该及早进行积极的干预；而阿帕他胺的联合治疗方案可以显著降低死亡风险高达48%[1]，这是十分震撼的数据，也远优于其他新型药物Ⅲ期临床研究的结果。

我们在前面提到，延缓进展到mCRPC也是mHSPC患者重要的治疗目标。那么传统内分泌治疗下的mHSPC患者究竟多长时间会进展到mCRPC呢？在阿比特龙的Ⅲ期临床LATITUDE研究中，高危的mHSPC患者接受ADT治疗约7.4个月发生PSA进展，TITAN研究中整体mHSPC患者接受ADT治疗后进展到mCRPC的时间也仅有11.4个月，而阿帕他胺组在长达4年的随访后仍未达到中位进展到CRPC的时间。这些证据提示，无论肿瘤负荷或者风险的高低，mHSPC患者应该及早地选择新型的内分泌治疗方案，以延缓疾病的进展，从而获得更好的长期获益[1, 5]。

此外，由于新型治疗方案的出现，使mHSPC的病程大大延长，药物长期应用的安全性也成为临床决策中十分重要的考量因素。多西他赛化疗在临床应用中可能出现中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少等严重不良反应，提高患者的住院率，增加临床管理的困难[4, 9, 10]。阿比特龙的常见不良反应多为高血压、低血钾等[5]，较容易管理；但与糖皮质激素的长期联用可能增加患有心血管、代谢等合并症的患者的管理难度。而作为新一代雄激素受体抑制剂，阿帕他胺既不会出现化疗那样的严重血液学不良反应，也不需要联用激素，从机制上更适合患者长期使用。

2020年发表的一篇高质量meta分析纳入了mHSPC阶段的多种治疗方案，研究发现与单纯ADT治疗相比，多西他赛显著增加严重不良事件的发生风险，阿比特龙会轻微增加严重不良事件的发生风险，而阿帕他胺并不增加严重不良事件的发生风险[11]。TITAN研究的进一步数据也显示，当随访时间从2年延长到4年时，阿帕他胺的常见不良反应的发生率没有明显增加，患者的生活质量仍然维持在较好的水平，说明阿帕他胺的长期应用仍然具有良好的安全性[1]。

TITAN研究前期公布的结果已经证实，mHSPC患者接受阿帕他胺与ADT联合治疗后能够快速持久地降低PSA，延长rPFS，不增加AR突变的频率，且进展后无论序贯新型内分泌治疗还是化疗均有显著获益。本次的最终分析进一步证实，对于mHSPC患者，阿帕他胺与ADT的联合治疗方案可以显著延长OS，并提供明确的长期临床获益和确定的安全性特征，研究中也纳入了94例中国患者，再次给我们临床医生应用阿帕他胺带来了信心[1, 12]。随着中国泌尿外科医生对阿帕他胺这一强力武器的运用越来越娴熟，我十分期待未来关于阿帕他胺在中国真实世界的本土化证据的发表！

专家简介

谭万龙教授

• 南方医科大学南方医院泌尿外科主任、教授、主任医师、博士研究生导师

• 广东省医学会泌尿外科学分会副主任委员

• 广东省泌尿生殖协会泌尿腹腔镜学分会主任委员

• 广东省医师协会泌尿外科学分会副主任委员

• 广东省中西医结合学会泌尿外科学分会副主任委员

• 广东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员

• 广东省中西医结合学会微创外科分会副主任委员

• 广东省医学教育协会泌尿外科学分会副主任委员

• 广东省医学会泌尿外科学分会微创学组副组

参考文献：

1.Chi K M, et al. Final analysis results from TITAN: a phase 3 study of apalutamide vs placebo in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 11).

2.2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识[J]. 朱耀. 中华外科杂志. 2018; 56(9): 646-652.

3.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]. 科学出版社, 黄健主编, 2019.

4.Sweeney CJ et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015; 373:737-46.

5.Fizazi K, et al. Lancet Oncol. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. 2019; 20(5):686-700.

6.Chi KN et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019; 381 (1):13-24.

7.Kyriakopoulos CE et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(11):1080-1087.

8.Chi KN et al. First results from TITAN: A phase III double-blind, randomized study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):5006.

9.Patrikidou A, et al. Upfront Docetaxel in the Post-STAMPEDE World: Lessons from an Early Evaluation of Non-trial Usage in Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Clin Oncol. 2017; 29(10):e174-e175.

10.Rulach R, et al. Real‐world uptake, safety profile and outcomes of docetaxel in newly diagnosed metastatic prostate cancer. BJU Int. 2018;121(2):268-274.

11.Wang L, et al. Comparison of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6973.

12.阿帕他胺在中国mCSPC患者中的疗效--TITAN研究的亚组分析[A]. CACA-GU 2020.