全球COVID-19大流行确诊病例已经超过1亿例，死亡人数超过200万。作为一种RNA病毒，SARS-CoV-2的突变率相对较高，导致其基因组内变异丰富。在过去的一年里，SARS-CoV-2病毒株中检测到了超过2万个突变（包括一些插入和删除），其中很多突变位于病毒重要的S蛋白中，包括近期三个S蛋白N501Y突变毒株（501Y.V1、501Y.V2和501Y.V3）引起了关注并得到了广泛的研究。S蛋白中的501位点已被确定为构成受体结合域（RBD）的6个关键残基之一，N501Y突变也已被证明能够增强SARS-CoV-2与人类ACE2的结合亲和力，在流行病学方面也发现了一定的证据表明N501Y突变可能增强了感染力。
大多数突变已被证明对于病毒的宿主适应性是不利的因此，因此一些反复出现的突变需要引起高度重视，因为这些突变可能会对病毒的适应性产生有利影响，并指明未来的演化方向。删除是值得关注的，因为它们可能逃避了冠状病毒RNA依赖性RNA聚合酶的校对功能，有可能加速冠状病毒的演化。最近已有证据表明抗体表位的重复性缺失区域（RDRs）的存在，这些区域的缺失似乎在病毒抗原演化的平行、趋同模式中独立出现，可能对中和抗体具有一定的抗性。
2021年2月19日，中国医学科学院和加州大学洛杉矶分校的研究人员在Cell host&mcirobe上发表了一篇评论文章，鉴定了SARS-CoV-2基因组中过去一年中积累的突变，以探索潜在的突变模式和评估突变对单克隆抗体和疫苗效果的影响。
截至2021年1月11日，GISAID中共有355067个SARS-CoV-2基因组序列，通过对比3823个代表性病毒基因组与早期参考毒株，研究人员发现SARS-CoV-2在过去一年内平均每天积累了约0.035个氨基酸突变，但S蛋白则呈现出非线性突变模式，这表明整个基因组受到的选择压力可能不同，最近发现的3个SARS-CoV-2变体N501Y.V1、N501Y.V2和N501Y.V3包含较多突变，得到较多关注。具体来说，20A支系中的所有毒株在S蛋白中都具有D614G，而20B支系中的毒株在N蛋白中又有两个突变R203K和G204R。在S蛋白中，20A支系20H（501Y.V2）具有D80A、K417N、E484K、N501Y、D614G、A701V突变；20B支系20J（501Y. V3）具有K417T、E484K和N501Y等10个突变，而20I（501Y.V1）则具有N501Y、A570D、D614G、P681H、T716I、S982A和D1118H、以及69-70和144/145缺失。
总的来说，SARS-CoV-2基因组在过去一年中共获得了130个核苷酸突变，其中75个是可继承的非同义词突变。病毒演化研究表明，平行突变和独立的反复突变与病毒适应性有较高的关联性，因此，在75个非同义突变中，进一步确定了24个可继承的突变，包括两个著名的突变D614G和N501Y。研究人员绘制了过去一年中来自GISAID的具有这些突变的序列时空分布图，作为其可能的流行病学分布指标。其中，D614G突变因其快速传播和主导地位而引人注目；NSP6蛋白的L37F突变在不同支系和各大洲频繁出现；S蛋白的N501Y突变与最近在英国、南非和巴西爆发的疫情密切相关；S477N突变很可能是导致2020年7月至9月在大洋洲流行的原因。值得注意的是，N蛋白富含Ser/Arg（SR）连接体的区域观察到的两个潜在的平行突变（R203K和G204R）在6个大洲同时发生。
SARS-CoV-2基因组累积突变的系统发育途径和时空分布情况
根据COVID-19患者的抗原表位图谱，虽然大多数COVID-19患者会产生针对SARS-CoV-2的结合抗体，但中和抗体的水平在不同患者中有所不同，通常与感染的严重程度相对应。因此，目前尚不清楚这些患者，尤其是轻症患者，是否会产生足以防止再次感染的SARS CoV-2中和抗体。最近的研究表明，RBD区域的突变或缺失可能会影响中和抗体的中和效果。而SARS CoV-2 S蛋白中最常见的突变中，有十个关键突变位于RBD中，为了评估对抗体的影响，研究人员确定了对应于20种已报道的中和抗体的表位，并可视化RBD内的表位频率。分析后可将这些中和抗体分为两组。第1组中和抗体结合的表位大多在受体结合基团（RBM）内；第2组中和抗体结合的表位更接近RBD的N端（330-430）。进一步，研究人员通过数据对所有潜在突变的筛选和整合，发现了几个潜在的可能关键突变，尤其是在330-370和518-530区域，目前还不清楚这些突变是否会在自然界中发生，以及它们将对免疫保护产生何种影响。
对SARS-CoV-2 RBD突变以及抗体的系统性分析
目前，已有多项研究突变对疫苗和单克隆抗体效果的影响，影响病毒复制的突变与影响免疫逃逸的突变不一定相关，要综合评估。例如，虽然501Y.V1、501Y.V2和501Y.V3都具有D614G突变，但包含E484K突变的501Y.V2和501Y.V3（而不是501Y.V1）对RBD中和抗体的抵抗能力更强，因此D614G和E484K突变可能共同有助于SARS-CoV-2的演化，通过增强病毒感染力和减少免疫保护。然而目前的大多数中和实验都是在体外用S蛋白或假病毒进行，需要更多的体内研究，特别是用活病毒进行的体内甚至临床研究，来准确评估当前或未来的SARS-CoV-2突变体是否可能逃脱单克隆抗体治疗或包含体液免疫和细胞免疫的疫苗保护作用。
最后，研究人员认为SARS-CoV-2各种突变体的快速增长和扩散值得关注，SARS-CoV-2在首次爆发后的短短一年时间内，已经积累了超过75种可继承的突变，暗示了其演化能力，而对已经出现或未出现的潜在突变的实验室分析，则能够使我们可能能够推断在未来一年内可能产生的潜在的传染性和致病性更强的SARS-CoV-2毒株。而对于康复COVID-19患者或接种过疫苗的人是否能够获得足够的免疫力来保护他们在未来不被新毒株感染，以及是否能提供足够的广谱抗体、药物或冠状病毒通用疫苗来对抗演化后的SARS-CoV-2毒株，只有时间能给我们答案。
原文地址：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(21)00096-2#%20
参考文献：
1. Starr TN., et al. (2020). Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding. Cell 182, 1295-1310 e1220.
2. Grubaugh, N.D., Petrone, M.E., and Holmes, E.C. (2020). We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks. Nature Microbiology 5, 529-530.
3. McCarthy KR., et al. (2020). Natural deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. bioRxiv.
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