Nature：让癌症免疫疗法更有效，T细胞不行，B细胞有戏！

　　根据WHO的最新数据，全球范围内，卵巢发病率排名第9，2020年新增31.4万病例，其中亚洲新增病例最多，达17.1万，中国新增病例估计为5.5万。

　　按地区划分，2020年卵巢癌预估新增病例（来源：IARC）

　　卵巢癌预后很差，晚期患者的预估5年生存率为40%。导致这种不良结果的部分原因是目前仍缺乏治疗晚期卵巢癌和复发性卵巢癌的有效疗法。尽管近几年，免疫疗法变革了多种类型癌症的治疗，但卵巢癌患者对现有的免疫疗法药物都没有很强的响应。

　　来源：Nature

　　2月3日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，来自美国Moffitt癌症中心的科学家们解释了为什么一些卵巢癌患者的病情发展比其他患者更好，并提出了改善患者预后可能的方法。

　　PD-1抗体等免疫治疗药物通过激活T细胞来杀伤肿瘤细胞，这类药物已被批准用于治疗20多种不同类型的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌等。然而，在针对卵巢癌的临床研究中，使用免疫疗法带来的治疗效果并不明显。

　　不过，先前已有研究发现，肿瘤中具有更多其他免疫细胞(如浆细胞和记忆B细胞)存在的癌症患者对免疫疗法的反应更好，但这些细胞类型是如何促进更好的结果的尚不清楚。

　　在这项新研究中，Moffitt癌症中心的研究者们想要确认由这些细胞产生的抗体是否与更好的治疗结果相关，同时他们还评估了这些细胞如何促进对抗卵巢癌的自发抗肿瘤免疫反应。

　　研究人员分析了来自卵巢癌患者的534个样本，并发现B细胞或B细胞来源的浆细胞浸润程度高的患者预后更好。B细胞是一种产生抗体的免疫细胞，其表面表达五种B细胞受体（B-cell receptor, BCR）之一：IgM、IgD、IgG、IgE或IgA。BCR负责特异性识别及结合抗原，其本质是一种膜表面免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg)。BCR亚型可调节不同的B细胞信号通路并控制B细胞加工。

　　IgA–pIgR共定位与人类卵巢癌中的保护性免疫力有关（pIgR：polymeric immunoglobulin receptor；来源：Nature）

　　令人惊讶的是，在对样本进行进一步分析后，科学家们发现B细胞和浆细胞产生的抗体主要是IgA亚型，其次是IgG亚型。

　　“我们发现，IgA的存在调节了卵巢癌细胞的下游信号通路。具体来说，IgA导致了RAS信号通路的抑制，而众所周知，RAS信号通路有助于卵巢癌的发展。”领导该研究的Jose Conejo-Garcia博士说道。

　　pIgR+卵巢癌细胞对IgA的转胞吞作用损害了肿瘤生长，增强了T细胞介导的细胞毒性杀伤（来源：Nature）

　　RAS的抑制可使肿瘤细胞对新型CAR-T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）诱导的T细胞介导杀伤作用变得敏感，阻止恶性肿瘤的进展。

　　卵巢癌微环境中产生的肿瘤抗原特异性IgA可拮抗卵巢癌进展（来源：Nature）

　　研究小组还评估了由识别特定肿瘤细胞表面标志物的B细胞分泌的IgA和IgG，并用这些抗体刺激髓系细胞来破坏卵巢癌细胞。结果显示，肿瘤B细胞来源的IgA（tumour B-cell-derived IgA）可重定向髓系细胞，导致肿瘤细胞死亡。

　　抗原特异性IgA可重定向Fcα/μR阳性髓系细胞以对抗细胞表面抗原阳性肿瘤细胞（来源：Nature）

　　这些发现为免疫系统的组成部分如何调控卵巢癌的进展提供了新的见解，并为开发改善卵巢癌治疗的疗法提供了新的机会，比如一系列肿瘤来源的抗体也可作为一种有效的新型免疫治疗药物。此外，这些结果为鉴定瘤内B细胞来源的抗体自发识别的靶点奠定了基础，并提出增强B细胞反应的免疫疗法可能比专注于T细胞的方法更有效，特别是对于对检查点抑制剂有抗性的恶性肿瘤。

　　“我们的研究表明，能够同时促进抗卵巢癌B细胞响应和T细胞响应的免疫疗法可能会表现出更强的疗效。”论文第一作者Subir Biswas博士展望道。

　　参考资料：

　　1#Subir Biswas et al. IgA transcytosis and antigen recognition govern ovarian cancer immunity. Nature（2020）.

　　2#Researchers discover mechanism that regulates anti-tumor activity of immune cells（来源：H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute）

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