铁死亡作为一种新兴的死亡方式，具有区别于其他死亡的明显特征，包括细胞水平及亚细胞水平的形态变化以及独特的分子特征，并且这些特征可以通过特定的方式检测。在最近的报道证明铁死亡与其他死亡之间存在着一定的联系，尤其是自噬以及在2001年发现的以氧化应激和GSH消耗为特征的死亡方式Oxytosis，这两种死亡方式与铁死亡在机制上分别存在着很大程度的偶联与相似性。然而，“铁死亡”直到2012年才被正式定义，即铁依赖的毒性脂质活性氧簇的聚集和多不饱和脂肪酸的消耗所引起的细胞死亡形式。随后，铁死亡研究如雨后春笋般迅速成长为热门研究领域，同时也取得了诸多突破性的研究成果。铁死亡不仅在肿瘤的发生发展和治疗中发挥重要作用，而且在神经退行性疾病、缺血再灌注损伤相关疾病发生发展过程中发挥着关键作用。
近日，四川大学雷鹏团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表综述文章Ferroptosis: mechanisms and links with diseases，从铁死亡研究的发展史入手，阐述了铁死亡的调控机制，描述了铁死亡与相关疾病如癌症、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等之间的联系，并讨论了铁死亡在相关疾病治疗中潜在应用价值。
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铁死亡发现史和研究史
铁死亡的研究最早可追溯至上世纪80年代（图1）：
图1：时间轴描绘在铁死亡研究领域的基本发现
铁死亡相关关键膜蛋白xCT早在20世纪80年代已经发现，随后经过20多年的发展，铁死亡经典激动剂erastin和RSL3能够致死RAS突变的BeJLR细胞也在2003年和2008年被陆续发现，但直到2012年Dixon等研究者才把这种死亡定义为铁死亡。在随后的10年间，铁死亡逐渐成为热门研究领域，并取得了诸多令人惊喜的研究成果。该综述也介绍了近几年铁死亡机制研究相关的重要事件，清晰了铁死亡的研究脉络，并且在文末提供了现存的能够调节铁死亡的激动剂和抑制剂。
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铁死亡的发生涉及的主要信号通路
（1）促铁死亡相关信号通路（图2）：作为新兴的死亡方式，越来越多的研究者致力于对铁死亡机制的研究。多不饱和脂肪酸是细胞膜的组成部分，并且参与调节多种生物学功能，包括炎症、免疫、突触可塑性和细胞生长。但是多不饱脂肪酸双烯丙基处的C-H键极易被氧化攻击，因此其也是铁死亡过程中的重要底物，大量积累的脂质过氧化物以及其毒性代谢物会导致细胞的死亡。在此过程中，ACSL4、脂氧合酶、芬顿反应、活性氧等的存在都会促进铁死亡的进一步发展。
图2：铁死亡的信号通路示意图
（2）抗铁死亡相关信号通路（图3）：幸运的是，细胞存在着高效的抗氧化机制将脂质过氧化物降解形成脂质醇，以维持细胞内的氧化稳态。这个平衡是由多种氧化还原活性酶参与，涉及脂质代谢，铁代谢以及氨基酸代谢等。其中，GSH-GPX4和FSP1-CoQ10是抗铁死亡的两条主要通路。此外，机体内还存在着NRF2调控的抗氧化通路以及维他命E等内源性抗氧化物。
图3：抗铁死亡途径概述
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铁死亡与相关疾病的联系
铁死亡在多种疾病发生发展中扮演着重要角色，特别是癌症和神经退行性疾病。
（1）癌症：铁死亡最初在RAS突变的癌细胞实验中发现并命名，铁死亡激动剂能够在体外杀伤这种肿瘤细胞。通常情况下，癌细胞代谢水平高于正常细胞，并伴随着ROS的积累，利用肿瘤细胞的这个特点，一些化疗药物例如5-FU、奥沙利铂、紫杉醇等诱导的细胞毒性与ROS升高有关，形成脂质过氧化物；与正常细胞相比，部分癌细胞本身存在铁离子聚集现象，从铁稳态的角度调控铁死亡可以有效的杀死肿瘤细胞。有意思的是，在细胞免疫和体液免疫过程中铁死亡也发挥着重要作用，参与了机体肿瘤免疫过程对肿瘤细胞的杀伤。肿瘤细胞一旦发生上皮-间充质转化，就会产生耐药性，难以治疗，这一过程一直是肿瘤治疗的难关，但是许多研究证明间充质转化的细胞对铁死亡表现出更高的敏感性。此外，现有肿瘤治疗策略包括多种化疗药物和放疗处理后均会诱发铁死亡的发生。总之，这些证据都加强了铁死亡在癌症治疗中的意义。
（2）神经退行性疾病：长期以来，在AD和PD的病理过程中都发现了铁动态平衡障碍和脂质过氧化，而这些恰巧是铁死亡的特征。一方面AD和PD中均出现了铁的累积以及ROS水平的增加，另一方面靶向二者的处理方式均可以减轻AD，PD动物模型中的病理特征。并且多种直接证据均表明GSH-GPX4通路在AD，PD患者均出现明显的异常，并且该通路的靶向治疗可以起到一定保护作用。因此，铁死亡可能在多种神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用，抗铁死亡治疗策略可能对神经退行性疾病的治疗具有较大潜力。此外，该团队在另一篇文章中对金属元素以及铁死亡在AD中扮演的角色进行了更加深入和详细的探讨 (Leiet al., 2020)。
（3）此外，文章也对缺血再灌注等其他疾病中铁死亡的角色进行了一定的讨论。
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展望
经过研究者们对铁死亡的深入研究，无论是铁死亡的发生机制还是在疾病发生发展中的作用，均取得了诸多可喜的研究成果，然而对于铁死亡的发生过程仍然存在诸多亟待解决的关键问题，主要体现在铁死亡与其他死亡方式（如自噬、坏死和凋亡等）之间存在广泛的交叉，如何更好地区分各种死亡方式以及开发更为特异的检测指标和方法是目前铁死亡研究面临的重要挑战。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41392-020-00428-9
参考文献
Lei, P., Ayton, S.,and Bush, A.I. (2020). The Essential Elements of Alzheimer's Disease.J BiolChem.
制版人：十一
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