经典研究之ADJUVANT研究：吉非替尼辅助治疗的时空复发模式分析

*仅供医学专业人士阅读参考

研究背景

在进展成为晚期肿瘤之前，II-IIIA（N1-N2）期非小细胞肺癌（NSCLC）患者完全切除后是有治愈机会的。然而，横亘在患者获得长期生存前的那座大山就是疾病复发。IIA和IIIA期完全切除的NSCLC患者的5年生存率分别只有65%和41%[1]。

目前而言，II-III期NSCLC患者术后的标准辅助治疗方案是含铂双药化疗[2-4]（长春瑞滨联合顺铂，即VP方案）；但META分析提示早期NSCLC患者接受完全切除术后继续辅助化疗的5年生存率绝对值提高也仅有4个百分点[5-7]，而为了这不甚理想的改善，患者需要忍受化疗的毒性以及治疗相关的其他不良事件之痛，甚至还要面临治疗相关的死亡威胁。

亚裔NSCLC患者的EGFR突变阳性率较高[8]，在疾病晚期，EGFR-TKI已经确立了其标准治疗方案的地位[9-10]。

但EGFR-TKI辅助治疗的疗效尚有争议[11-12]，一项纳入1118例I-III期肺腺癌的临床研究[13]提示，辅助EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）治疗可降低60%的肿瘤复发和死亡风险，HR=0.40（95% CI 0.26-0.72，P=0.001）。

之前公布的ADJUVANT研究[14]（本研究）也得到了类似的结果，在II-IIIA期（N1-N2）EGFR突变阳性NSCLC患者术后接受辅助吉非替尼（吉非替尼组）或辅助长春瑞滨联合顺铂（VP组）化疗的中位无病生存期（DFS）为28.7个月和18.0个月，HR=0.60（95% CI 0.42-0.87，P=0.0054），差异有显著的统计学意义，吉非替尼辅助治疗可显著降低40%的复发或死亡风险。

辅助靶向的时代已经到来，但后续仍有很多问题需要探索。比如，吉非替尼长期辅助治疗后的复发模式和监测策略尚不明确。

研究设计

2011年9月至2014年4月，共纳入222例II-IIIA（N1-N2）期EGFR突变阳性NSCLC患者，按1：1随机接受吉非替尼（250mg PO QD，n=111）或者长春瑞滨联合顺铂（VP Q3W 4个周期，n=111）术后辅助治疗。主要研究终点是ITT人群的DFS，次要研究终点是OS、3年和5年DFS率、5年OS率，还包括关于后续治疗的事后分析（post hoc分析）。

值得注意的是：本次post hoc分析中，随访期间发生的任何复发或转移事件（第一次记录到的局部复发、CNS转移和颅外转移）均被定义为治疗失败，但在复发前就死亡的事件被排除在外（无复发死亡），其中局部复发定义为支气管残端或原发肿瘤叶内复发，或肺门、同侧纵隔、隆突下淋巴结复发，中枢神经系统转移被定义为颅内失败，颅外转移指除中枢神经系统转移外的远处转移，包括转移至对侧纵隔、对侧肺门、对侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结、其他同侧叶或对侧叶、胸膜、心包、肝、骨、肾上腺、脾脏。

复发可能是一个、两个或多个部位同时发生。局部复发合并远处转移的患者记录为远处转移，合并颅外和CNS转移的患者仅记录为CNS转移。

研究结果

1、VP组颅外复发率高于吉非替尼组，差异有统计学意义

数据截止时共有146例患者终止了治疗，包括124例患者发生疾病进展，吉非替尼组中有58例复发和7例无复发死亡，VP组中有56例复发和3例无复发死亡，两组患者共有114例发生复发。

吉非替尼组和VP组的局部复发率均较低，分别为3.4%和2.8%（P=1.000）；两组的CNS复发率分别为27.4%和24.1%（P=0.611）；两组的颅外转移率分别为22.6%和36.8%（P=0.031，差异有显著的统计学意义）；

图1.吉非替尼组和VP组的治疗结局对比

2、VP组颅外复发累积风险显著高于吉非替尼组，差异有统计学意义

中位随访36.5个月，吉非替尼组和VP组的3年DFS率分别为34.0%和27.0%，两组CNS转移患者的中位DFS差异没有显著的统计学意义，HR=0.75（95% CI 0.43-1.22，P=0.141），两组颅外转移患者的中位DFS差异有显著的统计学意义，HR=0.39（95% CI 0.22-0.68，P=0.001）。

图2.VP组颅外复发风险较高

3、吉非替尼辅助治疗的复发高峰约在15个月和30个月时出现

VP组复发风险高峰约在术后15个月时出现；术后2-21个月时，吉非替尼组的复发风险低于VP组；但吉非替尼组的复发风险在12个月后稳定上升，吉非替尼组的第一个复发高峰约在术后21个月时出现，与VP组相比晚了6个月左右，第二个复发高峰约在术后30个月时出现。

图3.吉非替尼组复发数据

4、吉非替尼组CNS转移风险高峰出现在术后2-3年

在CNS转移患者中，VP组的复发高峰约在术后12-18个月左右时出现，吉非替尼组复发高危约在术后24-36个月时出现；吉非替尼组中共有29例患者发生CNS转移，其中17例是在吉非替尼辅助治疗期间发生的，还有12例是在吉非替尼辅助治疗终止后发生的。

图4.吉非替尼组CNS转移数据

5、吉非替尼组颅外转移风险高峰出现在术后24-30个月

在颅外转移患者中，两组间的失败模式是不同的，VP组的复发高峰约在术后9-15个月左右时出现，吉非替尼组复发风险曲线从术后第二年开始呈缓慢但持续的上升，复发高峰出现在24-30个月之间。

图5.吉非替尼组颅外转移数据

研究讨论

这项事后分析的目的是比较吉非替尼和VP化疗辅助治疗的时空复发模式。一般认为NSCLC患者早期切除后的复发率仍较高，在30%-75%之间，并导致术后生存较差。通过了解辅助治疗的时空复发模式，或可提高对易复发部位的识别，并采取适当的监测策略和补救措施来改善患者的预后。

时间复发模式分析提示，辅助吉非替尼治疗推迟了疾病的复发，吉非替尼组的中位DFS显著长于VP组，以上结果与EVAN研究和RADIANT研究的EGFR突变阳性亚组相似。空间复发模式分析提示，VP组的颅外转移风险显著高于吉非替尼组，TKI靶向辅助治疗（如吉非替尼）相比辅助化疗，能更有效地控制颅外转移。

虽然吉非替尼组相比VP组推迟了复发高峰，但吉非替尼组控制CNS转移的频率并不优于VP组。既往两个研究提示，接受辅助含铂化疗患者的CNS转移风险与EGFR突变状态相关，而在本研究中，吉非替尼组和VP组都有很高的CNS转移风险，结合晚期EGFR突变阳性患者的高CNS转移风险，应该考虑在未来使用能更好的穿透血脑屏障的药物（比如奥希替尼和AZD3759）进行辅助治疗。

值得注意的是，吉非替尼组的CNS转移发生率要比VP组高，CNS转移的累积发生率在第三年时与VP组相交并最终超过了VP组。究其原因，可能与研究设计相关，在大部分肿瘤相关的、基于事件设计的临床研究，只会记录第一个事件（复发或进展）。

而既往研究表明肺腺癌的CNS转移率较高（15%-54%），在尸检相关的研究中CNS转移率更高（18%-28%），本研究中吉非替尼组能显著降低颅外转移事件的发生，这可能会导致吉非替尼组有更大的概率第一复发事件被记录为CNS转移。但目前的数据也不能明确辅助TKI是否可以降低CNS转移的风险。

VP组和吉非替尼组的第一个复发高峰分别发生在术后12-18个月时和术后30个月时，吉非替尼组相比化疗组的无肿瘤期更长。在吉非替尼组的29例CNS转移患者中，有12例是在吉非替尼辅助治疗终止后发生的，复发高峰在终止治疗后5-10个月时出现，在另外一个研究中也观察到了类似的结果，他们发现厄洛替尼辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的CNS转移发生率在24-36个月时显著增高。

以上均提示我们：EGFR-TKI（如吉非替尼）可能需要较长的治疗时间来展现疗效，并需要密切随访。这个现象在其他肿瘤的研究中也出现过，比如在可切除的胃肠间质瘤患者中使用3年伊马替尼辅助治疗相比1年伊马替尼辅助治疗有更长的生存获益。

本研究最重要的一个发现是辅助靶向和辅助化疗的动态复发模式是不相同的。肿瘤的生长受到其微环境和适应性的影响，接受EGFR-TKI治疗或化疗治疗时，肿瘤细胞所处的选择压力是不同的。

Jamal-Hanjani等的研究提示：即使在早期NSCLC中也可以检测到基因组倍增和持续的染色体不稳定性，并且肿瘤内异质性与复发风险和死亡率增加相关。Zhang等的研究提示：较大的亚克隆突变比例可能与术后复发风险增加相关。

目前认为微小残留病变（MRD）与肿瘤复发相关，可以推测MRD在EGFR突变阳性的患者中也是存在的，所以EGFR突变阳性的术后患者亦有复发风险，而循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）或可成为指导吉非替尼治疗的有效标志物，Chaudhuri等的研究提示：94%的术后复发患者血液样本中可检测到ctDNA，而且ctDNA监测可以比标准的影像学监测更早地识别术后MRD，特异性也较高。

通过ctDNA来检测EGFR突变和突变负荷或可帮助筛选潜在适合辅助靶向治疗且疾病负担较低的患者，但ctDNA的假阳性率较高，也限制了它的应用。

研究总结

相比辅助化疗，吉非替尼辅助治疗可推迟肿瘤的复发，尤其是在控制颅外转移方面，吉非替尼组有显著的优势。对于完全切除的N1-N2期EGFR突变阳性NSCLC患者，可以考虑辅助TKI治疗，但是否需要延长辅助TKI的治疗时间仍需要进一步探索。

参考资料：

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翻译校阅专家

杨学宁

博士，主任医师，现任广东省肺癌研究所肺二区主任、中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员（兼秘书）国际肺癌研究会（IASLC）会员。2005-2006年在意大利米兰国立肿瘤研究所（INT）和欧洲肿瘤研究所（IEO）工作学习。主持和参加多项国家和省级科研项目。参与纵隔淋巴结清扫术的临床研究和推广工作，该研究获得广东省科学技术奖励一等奖。在国内外学术期刊发表学术论文四十余篇。主要研究方向为以外科为主的肺癌多学科综合治疗，肺癌免疫治疗和肿瘤标记物研究。在减少传统手术损伤方面进行了深入的工作，目前主要专注以保留胸肌切口和以电视胸腔镜为代表的微创外科在肺癌根治术中的应用。

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