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作者：Cathy
导言：小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%～20%，相较于其他类型的肺癌，小细胞肺癌有更好的化疗及放疗疗效。但因为小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈 。
目前，人们普遍认为小细胞肺癌患者大概率是由于接触了烟草，而产生了易感性。
近日，美国国家癌症研究所（NCI）、乔治敦大学和沃尔特·里德国家军事医学中心的研究人员已经确定，小细胞肺癌（SCLC）是一种遗传病，这一发现可能为相应的基因疗法带来飞跃式的发展。
该研究于2021年1月27日发表于《科学转化医学》杂志，题为“Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair–targeted therapies”。
DOI：10.1126 / scitranslmed.abc7488
在该研究中，研究人员对77位SCLC患者和10位肺外小细胞癌（EPSCC）患者的种系外显子组（germline exomes）进行测序，以评估受试者对SCLC的遗传敏感性。他们检测了607个基因，在43.7％的患者中的35个癌症易感基因中发现了42个有害突变。然后，在79名SCLC患者的独立队列中验证了这些发现。
研究人员观察到14个肿瘤中有3个（21.4％）肿瘤的杂合性丧失，这一突变的鉴定，影响了9名（10.3％）患者的医疗管理和家庭成员检测。
研究人员还表示，与健康对照组相比，非选择性SCLC患者更可能携带RAD51D、CHEK1、BRCA2和MUTYH致病突变，并且种系基因型与一级相对癌症或肺癌的可能性显著相关，而且经过铂类化疗后，无复发生存期更长。
该研究的通讯作者兼NCI研究人员Anish Thomas表示，这项研究具有两个非常重要的含义：一个与SCLC的疗法有关，另一个与SCLC的病因有关。他表示：“几十年来，医生对SCLC患者一直采用一种一成不变的疗法，对所有患者在诊断和复发时均采用相同的治疗方法，但其结果令人失望。种系基因型分析可以为一些数量少但很重要的小细胞肺癌患者提供个性化的治疗选择。”
此外，研究数据表明，人们必须重新考虑这种疾病完全与烟草相关的观点，因为种系基因型似乎在SCLC肿瘤的形成中起着重要作用。Thomas说：“通过针对与这些遗传突变相关的癌症筛查和预防措施，对携带癌症易感种系突变的小细胞肺癌患者的家庭成员进行种系检测，可能挽救成千上万的生命。”
为了探索SCLC和EPSCC的遗传基础并鉴定出潜在的易感基因，研究人员对87位非选择性患者的外显子组进行了测序，并将致病种系突变的频率与外显子组整合数据库（ExAC Aggregation Consortium，ExAC）队列的53105名无癌的非芬兰欧洲个体进行了比较。
大多数患者现在或先前吸烟，但有8位是从未吸烟者，其中3人有非肺原发灶。当研究人员对607个基因的变异进行深入的人工分析时，他们发现了1131个非沉默突变，其中6个是致病的，45个可能是致病的，880个意义不确定，200个是良性或可能是良性的。排除非癌症基因的突变后，在35个基因中总共鉴定出42个致病或可能致病的突变。
研究人员发现，大多数常见的突变基因与DNA修复途径有关，其余基因参与生长因子受体、细胞周期、Wnt、转运体、DNA甲基化等途径。
在整个队列中，共有38名患者（43.7％）在35个癌症易感基因中携带了致病性或可能致病性的种系突变。3名患者有一个以上的致病种系突变。根据一位癌症遗传学家的二次回顾，9名患者的种系基因型影响了他们对高危家庭成员的医疗管理和检测。此外，队列中11.5%的患者在ACMG推荐的次要发现基因中存在有害突变，10.3%的患者在24个ACMG定义的癌症基因中存在有害突变，在77个癌症易感基因中19.5%的患者存在致病性突变。
研究人员还特别发现，作为DNA修复基因的RAD51D、CHEK1和BRCA2中遗传的功能丧失突变在SCLC患者中比在对照组中更为频繁。
总之，这些发现表明，小细胞肺癌的致癌作用不仅受烟草暴露驱动，而且还可能受种系遗传背景的影响。研究结果确定了SCLC患者的亚型，其中种系基因型可以指导预后和靶向治疗的选择。
参考资料：
【1】https://www.genomeweb.com/cancer/small-cell-lung-cancer-study-uncovers-disease-associated-germline-mutations#.YBJZ-KEzbIV
【2】https://stm.sciencemag.org/content/13/578/eabc7488
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