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胰腺癌恶性程度很高，5年生存率极低，号称“癌症之王”。80%的胰腺癌患者最终死于肿瘤转移。目前，临床上NCCN指南不推荐对转移性胰腺癌患者进行手术治疗，而化疗效果非常有限，中位生存期仅为6.9个月【1】。然而转移性胰腺癌的分子特征及转移机制仍存在许多未知。
当前对胰腺癌转移的研究大多基于细胞系、小鼠模型、穿刺样本或尸检样本。这些样本虽然极大帮助我们发掘胰腺癌转移的分子机制，但提供的信息有限，特别是在转移灶转录组特征的解析上。肝转移性胰腺癌占所有胰腺癌的一半以上。上海交通大学医学院附属仁济医院（简称：仁济医院）胆胰外科孙勇伟主任团队的前期临床实践证实，对于高度选择的、原发肿瘤位于胰体尾的肝寡转移胰腺癌患者，原发灶与转移灶同期手术可使患者的生存获益明显，中位生存期可达16.8个月【2】。
近日，孙勇伟主任团队、中国科学院上海营养与健康研究所李虹，李亦学研究员团队、上海市肿瘤研究所薛婧研究员、张志刚研究员团队及仁济医院肿瘤科王理伟主任团队合作在Genome Biology杂志上发表了一篇题为“Integrated genomic and transcriptomic analysis reveals unique characteristics of hepatic metastases and pro-metastatic role of complement C1q in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，研究人员结合外显子组、转录组测序以及实验验证，对前期获得的、宝贵的未经术前治疗的配对胰腺癌原发灶和肝寡转移灶手术切除标本进行分子特征的解析，揭示了肝寡转移胰腺癌独特的分子特征，报道了C1q对胰腺癌转移的促进作用。
研究人员收集了来自40名未经术前治疗且同时手术切除原发灶（PT）及配对肝转移灶(HM)的胰腺癌患者样本。其中17对样本用于外显子组或转录组测序分析。研究人员又在另外35对样本，2个胰腺癌肿瘤细胞系以及105个非转移性胰腺癌组织样本开展了实验验证。另外，为了探究潜在的生物学及临床意义，研究人员还结合分析了发表在TCGA以及ICGC的非转移性胰腺癌的数据。
在基因组上，研究人员发现染色体3p21.1区域的缺失仅显著富集在HM样本中。值得注意的是，3p21.1缺失的频率在转移性胰腺癌中显著高于非转移性胰腺癌。另外，位于该区域的PBRM1基因在多个患者中表现出HM相较于配对PT缺失程度增大的特征，暗示了肝转移灶肿瘤可能是来源于携带3p21.1缺失的原发灶亚克隆。因此，研究人员推断3p21.1的缺失是潜在的胰腺癌肝转移机制。除此之外，研究人员还鉴定到具有临床意义的拷贝数变异，如：染色体8q23.1及16p13.3区域的扩增与较差的无病生存相关（Disease-free survival，DFS）。
在转录组上，研究人员也鉴定到了HM与PT不同的分子特征，如:HM相比PT拥有更高的增殖水平，而EMT相关通路则在HM中显著下调。同时，HM拥有独特的代谢模式。相比PT,氧化磷酸化（OXPHOS）, 磷酸戊糖通路(PPP)及有氧糖酵解均在HM中上调。除了肿瘤细胞自身的特征，研究人员还发现HM的微环境也与PT的存在诸多不同。免疫相关信号通路在HM中显著上调，包括补体信号通路（Complement cascades）。该通路的关键参与者经典补体C1q主要来源于M2巨噬细胞。在体外实验中，C1q被证实可以促进胰腺癌细胞的侵袭转移。
综上所述，本文破译了胰腺癌肝转移灶与原发灶的异质性，证实了胰腺癌的转移是一个多阶段多步骤的过程。肿瘤细胞与肿瘤的微环境相互作用、相互适应促进了胰腺癌细胞在肝脏中的定植生长。早期阶段，胰腺癌细胞内中驱动突变，3p21.1的缺失以及EMT的激活促进了肿瘤细胞从原发灶的散播。然而在血液循环及远处定植后其最主要的任务变成了如何生存下来，如何进一步的生长增殖，成为一个“合格”的定植灶。定植肝脏后，播散的肿瘤细胞重获上皮表型，同时其能量代谢得以重塑获得更强的氧化磷酸化，磷酸戊糖通路及有氧糖酵解，这些都为肿瘤细胞的定植生长提供了必要的基础。这种原发灶“高侵袭”转移灶“高增殖”的特性可能为临床同期手术获益的理论基础。肿瘤微环境在转移中同样发挥了重要的作用。原发灶及转移灶间质中显著表达的M2型巨噬细胞来源的经典补体C1q在体外实验中也被证实可以促进胰腺癌细胞的侵袭转移。
仁济医院胆胰外科杨建宇医生，杨敏威医生及中科院上海营养与健康研究所林平博士为论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科孙勇伟主任，肿瘤科王理伟主任，中国科学院上海营养与健康研究所李虹、李亦学研究员及上海市肿瘤研究所薛婧研究员、张志刚研究员为该论文的共同通讯作者。
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02222-w
制版人:嘉
参考文献
1. Vincent, A., Herman, J., Schulick, R., Hruban, R.H., and Goggins, M. (2011). Pancreatic cancer. Lancet378, 607-620.
2. Yang, J., Zhang, J., Lui, W., Huo, Y., Fu, X., Yang, M., Hua, R., Wang, L., and Sun, Y. (2020). Patients with hepatic oligometastatic pancreatic body/tail ductal adenocarcinoma may benefit from synchronous resection. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association 22, 91-101.
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