如果盘点刚刚过去的2020年里，免疫治疗又取得了哪些里程碑式的进展，那么有一项研究绝对会被列入其中——PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案），一线治疗不可切除肝细胞癌的IMbrave150试验。
在近期即将举行的2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）虚拟会议上，期待已久的IMbrave150试验总生存期（OS）数据正式公布：T+A方案使晚期肝癌患者的中位OS达到19.2个月，其中我国患者中位OS达到24个月[1]！
T+A治疗较原标准治疗索拉非尼，显著降低了患者死亡风险，尤其是24个月的中位OS，对中国众多的晚期肝癌患者来说更是意义非凡。继研究论文登顶《新英格兰医学杂志》后，IMbrave150试验再度交出了精彩的答卷。
再接再厉，实现“优秀Plus”
介绍此前发布的IMbrave150试验论文时，奇点糕们用了“创造历史”这四个字：突破晚期肝癌生存期12个月的瓶颈，让患者12个月生存率达到67.2%，死亡风险相对下降42%（HR=0.58），在晚期肝癌治疗中都是前所未见的进步[2]。
这张“成绩单”可以说是一个里程碑了
（图片来源：NEJM）
T+A组在客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）、患者报告的生活质量恶化时间（TTD）、治疗安全性和耐受性等方面，也都交出了相当优秀的答卷，可以说与原有标准治疗方案相比，T+A方案实现了全方位的提升。
因此在IMbrave150研究初步疗效数据公布后，T+A方案被迅速写入美国NCCN、欧洲ESMO、中国CSCO等一系列国内外权威的肝癌诊疗指南，且都获得最高级别的推荐。2020年10月底，T+A方案也在我国获批晚期肝癌一线治疗的适应症。
如果说这项研究还差一块拼图就完美的话，那就剩下本次ASCO GI公布的最终OS数据了：T+A方案组19.2个月的中位OS，显著优于对照组索拉非尼的13.4个月，患者死亡风险相对下降比例最终确认为34%（HR=0.66）。
而对研究中入组的194例中国患者，本次更新的亚组数据也显示，T+A组24个月的中位OS，显著优于索拉非尼组的11.4个月（HR=0.53）。T+A联合治疗不仅打破了晚期肝癌生存期1年的瓶颈，更是让许多患者生存期突破了2年。
由于晚期肝癌系统性治疗近年来的进步，临床研究中患者的生存期也会受到后线治疗的影响。IMbrave150研究中T+A组仅约20%的患者接受后线治疗，是索拉非尼组的一半，因此不能将一线治疗与序贯治疗的生存期数据“隔空比较”。
其它疗效数据方面，更新的中位PFS与此前相当，而T+A组ORR更新为30%，是索拉非尼组的近3倍（11%），且缓解患者中有56%缓解仍在持续，高于索拉非尼组的28%，再度体现免疫治疗“达到缓解=长期获益”的独特优势。
脱颖而出，树立一线新标准
晚期肝癌的免疫联合治疗最近几年走上了发展快车道，各种PD-1/L1抑制剂联合抗血管生成药物的组合，纷纷宣布进入临床III期研究阶段。而T+A方案的IMbrave150研究不仅最先取得成功，还是目前唯一公布最终OS数据的研究。
部分肝癌免疫治疗的临床III期试验，其中已有研究公布结果
（图片来源：Journal of Hematology & Oncology）
在IMbrave150研究后，2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上公布的临床III期ORIENT-32研究初步结果，证实PD-1抑制剂信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线免疫联合治疗，成为继T+A方案后第二个取得成功的免疫+抗血管方案。
该研究的对照组同样是索拉非尼，信迪利单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼显著改善了晚期肝癌患者生存（OS HR=0.569）[3]，不过值得注意的是，研究入组的全部为中国患者，与IMbrave150研究在全球多中心入组患者区别较大。
而肝癌免疫联合治疗已公布结果的多项早期临床试验，如免疫联合抗血管的GO30140（T+A）、KEYNOTE-524（帕博利珠单抗+仑伐替尼）、RESCUE（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）等试验，报告的中位OS基本都在17-22个月。
IMbrave150研究本次报告19.2个月的中位OS，首次用大样本、随机对照试验证实了免疫+抗血管一线治疗对不可手术肝癌患者的显著生存获益，考虑到我国肝癌的现状，这一数据对我国患者更是格外重要。
2015年全球首个大规模肝癌观察性研究BRIDGE的数据显示，我国初治肝癌患者有57%为巴塞罗那分期C期或以上[4]，即确诊时就至少处于进展期。虽然在临床中往往对这类患者放宽手术适应症，但手术治疗预后尚不理想，复发率高。
对这类或更加适合系统性药物治疗的患者，T+A方案比抗血管生成药物单药治疗的疗效确实前进了一大步。而且从我国学者的一些初步研究来看，以T+A等ORR较高的免疫联合方案作为转化治疗，还有望给部分晚期患者争取手术机会[5]。
因此在奇点糕看来，IMbrave150研究的成功，还只是免疫联合治疗在肝癌大展身手的开始。配合放疗、消融、介入等各种局部治疗手段，与手术的结合用于新辅助、辅助和转化治疗，免疫治疗未来或许能彻底改写肝癌治疗的格局。
等待测试的联合疗法还有很多种呢
（图片来源：Digestive Diseases and Sciences）
T+A这匹肝癌治疗的领头羊，相信也会走在肝癌未来临床探索的最前列。突破了晚期肝癌治疗的生存瓶颈，那么实现肝癌治疗“全领域制霸”，也不是什么遥不可及的目标吧？
参考资料：
1.ASGO GI Update，待更新格式
2.Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
3.Ren Z, Fan J, Xu J, et al. LBA2 Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32)2 [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S6): S1287.
4.Park J W, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study[J]. Liver International, 2015, 35(9): 2155-2166.
5.Sun H-C, Zhu X-D, Huang C, et al. Initially unresectable hepatocellular carcinoma treated by combination therapy of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody followed by resection[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): e16690.
头图来源：www.roche.com
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