武汉大学孔望清课题组Angew.： 脂肪族C-H键活化实现烯烃的双官能团化反应（三组分反应）

导读

烯烃的双官能团化反应，作为快速构建复杂分子的有效策略，已被广泛应用于合成领域，但仍存在一定的挑战，即无需预活化底物，即可引入高度功能化的C(sp3)-杂化中心。近日，武汉大学孔望清教授课题组在Angew发表论文，通过光和镍的双重催化，使脂肪族C-H键实现直接和选择性的活化，从而实现烯烃的双官能团化反应。该策略的优势在于，使用最丰富的碳氢化合物为原料，即可轻松合成各种高度官能团化的叔、仲和伯C(sp3)-杂化中心的化合物。此外，通过对天然产物的选择性功能化以及药物分子Piragliatin的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202014632

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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

烯烃作为有机合成中简单且丰富的原料，同时，烯烃的双官团能化反应作为快速构建复杂分子的有效工具。传统上，该反应常需使用过量预制备的有机金属试剂，从而无法引入敏感性的官能团。最近，基于烯烃自由基的双官能团化反应也取得一定的进展，如Ni-催化还原性交叉偶联或Ni/光氧化还原双重催化。在此类反应中，相对稳定的C(sp3)-杂化的亲电试剂或亲核试剂可以代替高反应性的有机金属试剂。尽管已取得巨大的进步，但仍存在一些弊端：（1）常依赖预活化的烷基底物，如卤代烷、三氟硼酸烷基酯等，导致额外的步骤以及原子经济性低。（2）报道的例子仅限于全氟烷基或叔（3o）烷基自由基，而仲（2o）和伯（1o）烷基自由基却非常有限。（3）使用化学计量的金属还原剂或昂贵的光催化剂（Scheme 1A）。因此，作者希望开发一种氧化还原中性和无助剂的策略，以实现未活化脂肪族C-H键为底物的烯烃双官能团化反应。十钨酸四丁基铵（TBADT，tetrabutylammonium decatungstate）作为一种多功能、廉价且易于合成的光催化剂，可通过氢原子转移（HAT）来活化烷烃的C(sp3)-H键，从而生成碳中心自由基，可用于多种反应中，如氧化、胺化、共轭加成等。最近，MacMillan课题组开发了一种光和镍的双重催化，实现C-H键的直接芳基化反应。然而，大多数局限于两组分交叉偶联反应。在此，武汉大学孔望清教授课题组报道了在光和镍的双重催化策略下，通过直接活化脂肪族C-H键来实现烯烃的三组分双官能团化反应。该策略具有良好的选择性和广泛的底物范围，并与各种官能团化的叔（3o）、仲（2o）和伯（1o）烷基自由基兼容，这是以前报道所不能实现的。同时，在对复杂天然产物的后期功能化以及药物相关分子Piragliatin的合成，进一步证明了反应的实用性（Scheme 1B）。

根据相关文献的查阅，作者提出了一种可能的催化机理（Scheme 2）。首先，TBADT的光激发产生其激发态A，与未活化的碳氢化合物经HAT过程，形成还原态B和碳中心的自由基G•。随后，自由基G•加成到烯烃上，形成自由基加合物D，可与Ni(0)配合物反应生成烷基-Ni(I)中间体E。最后，Ni(I)中间体E与芳基溴经氧化加成得到烷基-Ni(III)-芳基中间体F，再经还原消除，即可获得双官能团化产物和Ni(I)配合物G。同时，Ni(I)配合物G与C经单电子转移，从而实现催化循环的过程。值得注意的是，与叔（3o）烷基自由基相比，仲（2o）和伯（1o）烷基自由基的稳定性较差且空间位阻较小，导致不可避免的副反应，如芳基化、Heck反应等。

首先，作者以环己烷（1），4-溴-1,1'-联苯（2）和丙烯酸甲酯（3）作为模型底物，对烯烃的双官能团化反应进行了大量条件筛选（Table 1）。最终，当以10 mol%的Ni(bpy)Br2为催化剂，2 mol%的TBADT为光催化剂，在丙酮溶剂中经390 nm照射下，即可获得71%收率的目标产物4。

在获得上述最佳反应条件之后，作者首先对卤化物的范围进行了扩展（Scheme 3）。反应结果表明，与I、Cl和OTf取代相比，芳基溴底物获得产物4的收率最高。其次，芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物7-18。同样，萘基溴化物（19）和烯基溴化物（20，收率低），同样可以顺利反应。此外，杂芳基溴化物同样与体系兼容，获得相应的产物21-30。

紧接着，作者开始对脂肪族C-H键的底物进行了扩展（Scheme 4）。反应结果表明，大量未活化的脂肪族烷烃，均可顺利进行反应，获得相应的产物4和31-49。同样，多种烯烃底物也与体系兼容，从而获得相应的产物50-59。值得注意的是，雌酮衍生物也易进行双官能团化（52，收率55％），从而证明了该方法在复杂分子后期官能团化中的潜力。

为了进一步证明反应的实用性，作者对复杂的天然产物进行了修饰（Scheme 5）。首先，莰烯（60，Camphene）、托品酮（61，Tropinone）和香紫苏内酯（62，Sclareolide）均可选择性的实现C-H键的功能化反应。其次，通过将该方案应用于药物相关分子64（葡糖激酶激活剂，GKA）以及Piragliatin66（临床上用于治疗2型糖尿病（T2D）的候选药）的合成，进一步明该方案在药物化学领域的实用性。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。首先，通过4-CF3C6H4Ni(II)配合物67与环己烷、丙烯酸甲酯反应，并未获得所需的目标产物11，可能是在无芳基溴化物时，配合物67的不稳定性导致（Scheme 6a）。然而，使用10 mol％的Ar-Ni(II)配合物67代替Ni(dtbbpy)Br2作为催化剂，可获得43％收率的产物11（Scheme 6b）。因此，Ar-Ni(II)配合物67在催化循环中可能不是反应物质，生成的α-羰基自由基D与Ni(0)物种结合，而不是Ar-Ni(II)配合物。

总结：武汉大学孔望清教授课题组报道了通过光和镍的双重催化策略，实现烯烃的三组分双官能团化反应。值得注意的是，该反应可将未活化的烃类化合物用作烷基化试剂，无需使用预活化的自由基前体。同时，该反应具有广泛的底物范围（叔、仲和伯烷基自由基）以及良好的官能团耐受性，是以前文献所不能实现的。此外，通过对天然产物的选择性功能化以及药物分子 Piragliatin 的合成，进一步证明了反应的实用性。

撰稿人：杉杉

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