兰州大学柳明珠等《ACS 材料快讯》核碱基启发自黏附抗菌水凝胶

【前沿背景】

在生物材料科学中，迫切需要开发具有抗菌活性和可复制粘附力的水凝胶伤口敷料。但是，目前的水凝胶伤口敷料要么使用无机抗菌剂，例如具有剂量依赖性和不令人满意的生物相容性的银和金属氧化物纳米颗粒，要么使用不断发展的耐药细菌来加载抗生素。

【科研摘要】

最近，兰州大学柳明珠/吕少瑜教授团队报道了以核碱基为基础的自粘性和固有的抗菌水凝胶可作为伤口敷料。相关论文Nucleobase-Inspired Self-Adhesive and Inherently Antibacterial Hydrogel for Wound Dressing发表在《ACS Materials Letters》上。该水凝胶由聚（3-二甲基（甲基丙烯酰氧基乙基）丙烷磺酸铵）-共-（甲基丙烯酰基酰胺基腺嘌呤）（PDMAPS-co-PMA-Ade）和壳聚糖制成。DMAPS部分赋予水凝胶以防污性能，而核碱基修饰的MA-Ade之间的特殊相互作用提供了与组织表面上相应基团的便捷分子识别。体内皮肤伤口修复测定表明，与对照组相比，经水凝胶处理的小鼠在14天后未显示出血，更少的炎症和更少的新血管。这一成就提供了在不使用其他抗生素的情况下促进明显伤口愈合的机会。

【图文解析】

1.抗菌辅料水凝胶的设计

作者设计了的水凝胶伤口敷料可以有效地粘附在伤口周围的皮肤上，并促进抗生素治疗和伤口愈合（示意图1）。在水凝胶中利用壳聚糖作为第二网络来增强机械和杀菌性能。作者还合成了共聚物，其中DMAPS部分提供了防污性能，而核碱基修饰的MA-Ade之间的特殊相互作用提供了与组织表面上相应基团的便捷分子识别。众所周知，核酸DNA和RNA由五个核碱基组成，即腺嘌呤（A），胞嘧啶（C），鸟嘌呤（G），胸腺嘧啶（T）和尿嘧啶（U）。在嘧啶环中有三个氢键供体和受体，而嘌呤的双环结构形成多个氢键相互作用的面。另外，核碱基由于其芳香结构而可以彼此“ p-堆叠”。因此，MA-Ade可以通过氢键和π-π堆积促进水凝胶对组织的粘附。

示意图1. a）DMAPS和MA-Ade的合成以及PDMAPS-co-PMA-Ade和PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶的制备；（b）用PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶敷料治疗的全层皮肤缺陷模型，涉及多种生物学和物理功能

2.流变性

通过振荡剪切流变学证实了PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶的机械性能有所提高（图1a）。所有的水凝胶在线性粘弹性区域均表现出弹性行为，其储能模量（G'）大于损耗模量（G''）。在不存在壳聚糖的情况下，PDMAPS-co-PMA-Ade水凝胶的G'值低于PDM / C水凝胶的G'值，表明用壳聚糖处理可改善机械性能。我们认为，壳聚糖的引入会导致水凝胶中氢键的数量增加以及分子链段的缠结，这与PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶的Tg较高相比得到了证实。PDMAPS-co-PMA-Ade水凝胶（237.4 vs 232.6°C）（图1b）。

图1.（a）G'和G''与PDMAPS-co-PMA-Ade和PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖的水凝胶在57％和76％浓度下的振荡应变有关。（b）在氮气氛下，PDMAPS，PDMAPS-co-PMA-Ade和PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶的DSC曲线。

3.粘附性

水凝胶中形成的水合层严重阻碍了聚合物与组织的粘附，导致水凝胶涂层从组织上脱落并引起感染。（23）设计了一种包含DMAPS和MA-Ade的共聚物以有效地粘附于组织。假定该水凝胶通过氢键，π-π堆积和疏水相互作用促进粘合（图2a）。可以将两块质量为10 g的猪皮粘在一起。此外，水凝胶可很好地贴合在弯曲或笔直的手指上（图2b）。

图2.（a）PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶中的相互作用及其功能。（b）PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶的组织粘附特性和柔韧性。

4. 抗菌性

聚合物中的两性离子PDMAPS部分可以形成水合表面层，这使得可以通过形成高能物理屏障来防止蛋白质吸附。评价细菌粘附以确定水凝胶的抗生物结垢潜力。与在聚丙烯酰胺（PAM）水凝胶上相比，评估了粘附在PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶上的金黄色葡萄球菌或大肠杆菌的相对量。如图3a清楚所示，PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶上的细菌数量远少于PAM水凝胶上的细菌数量，表明PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶具有显着的抗生物污垢特性。

图3.（a）粘附在（I，II）PAM和（III，IV）PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶上的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌细菌的显微镜图像。（b）PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶对（I）金黄色葡萄球菌和（II）大肠杆菌的抑制区的摄影图像。

伤口敷料的抗菌性能对其在自然环境中抵抗微生物侵袭至关重要。为了进一步增强抗菌性能，将壳聚糖引入了PDMAPS-co-PMA-Ade水凝胶。使用抑制区方法研究了PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌活性。在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌组的样品周围均观察到抑制区（图3b），表明PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖水凝胶具有有效的抗菌作用。

5. 生物相容性

在CCk-8分析中，对于PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶，观察到微不足道的细胞毒性，表明其生物相容性。将PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶应用于全层皮肤伤口，以评估体内皮肤伤口修复效果。纱布和PDMAPS-co-PMA-Ade水凝胶用作对照组。在第0、3、7、10和14天为伤口拍照。没有敷料的空白组在3天后显示出感染和炎症，并且伤口缩小最小。对小鼠伤口闭合的总体观察表明，用PDMAPS-co-PMA-Ade和PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶处理的伤口分别在第14天和第10天显着减小了伤口大小，而空白组 纱布组在实验时间内伤口尺寸缓慢减小（图4a）。通过组织形态学评价分析炎症和血管形成。在第7天，在PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶组中观察到的血管比空白组和对照组要多（图4b），这表明水凝胶组的血管形成高于其他三组。

图4. PDMAPS-co-PMA-Ade/壳聚糖水凝胶作为全层皮肤缺损的伤口敷料。（a）在第0、3、7、10天，用对照，纱布，PDMAPS-co-PMA-Ade（凝胶1）和PDMAPS-co-PMA-Ade /壳聚糖（凝胶2）水凝胶样品处理的伤口的照片，14.（b）治疗7天和14天后，再生皮肤组织的H＆E组织学分析。

参考文献：

doi.org/10.1021/acsmaterialslett.0c00304

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