Nature：辣椒素可促进疼痛感应神经元调动造血干细胞

在辣椒某种成分（该成分可作为一种刺激）的作用下，疼痛感应神经细胞可以调动小鼠的造血干细胞，这一发现有望改善干细胞移植过程。

血液干细胞的主要特征是它们能够再生人体的整个血液和免疫系统。人们将这一过程称之为造血作用，而这种细胞则称之为造血干细胞（HSCs）。在处于发育的胚胎中，造血干细胞在不同解剖位置游走，血液循环使其能够运输到身体各处。出生后，这些细胞存在于骨髓的特殊生态位中，而这些生态位能够确保细胞处于静止状态且进行自我更新1。

在整个生命过程中，造血干细胞在非自主神经的控制下，以昼夜节律模式从骨髓中释放出来，然后补充血细胞2。疼痛感应神经也会与骨髓建立联系，但这些神经元也能调动造血干细胞吗？

Gao等人3在《自然》杂志上发表文章称，已解决这一问题，并发现了辣椒所拥有的一种令人惊讶的作用。

这项工作具有潜在的临床以及生物学意义。对于患有血癌，比如患有侵袭性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的人来说，在进行大剂量化疗之后，其治疗的一个重要部分是自体干细胞移植（ASCT）4 -- 即用健康的造血干细胞来代替受损的造血干细胞。为了避免出现并发症，自体干细胞移植通常使用个体自身的干细胞，一般在化疗前从血液中进行收集，然后在化疗后重新静脉注射，以此使受损骨髓再生。

这个过程需要一种方法来促使健康的造血干细胞离开其骨髓生态位，进入血液中来进行采集。自20世纪90年代以来，一种被称为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌因子就作为最常用的分子。另一种常用的是在2003年以普乐沙福（plerixafor）这一形式出现的，这是一种小分子，它可以阻止造血干细胞继续粘附在骨髓支架上4。从那时起，研究进展包括不同的药物施用途径以及将粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和普乐沙福（plerixafor）所进行的不同结合。

但对于一部分人而言，造血干细胞仍不能充分调动，其临床风险因素包括年龄、遗传和癌症类型（高达25%的淋巴瘤患者表现出调动能力差），以及反复的几轮化疗5。因此，我们迫切需要了解调动造血干细胞的分子机制4。

这篇文章作者首先对小鼠骨髓的神经纤维进行了免疫荧光成像调查，发现大部分都是“痛觉”神经。这些痛觉神经元是一种感觉神经元，它们通过对损伤产生疼痛反应来保护生物体免受危险。人们已发现伤害性感受器存在于可感知有害刺激的任何身体区域6。

关于屏障组织（比如皮肤和肠道）中的这些神经元，目前研究进展极好。除了疼痛感知之外，在非屏障组织（比如骨髓）中的伤害性感受器的生物学作用，目前研究结果仍然很不理想。

为了研究伤害性感受器在维持造血方面的潜在作用，Gao等人采用药理和遗传策略来排除这些神经元。这对骨髓中造血干细胞的维持没有影响。但它确实使得通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）诱导后调用到血液中的造血干细胞数量明显减少，这说明这一类神经元会影响造血干细胞的粘附或转移。

降钙素基因相关肽（CGRP）是一种主要的神经递质分子，由伤害性感受器神经元来进行分泌6。Gao等人发现，在使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、普乐沙福（plerixafor）或两者进行治疗后，使用降钙素基因相关肽（CGRP）能够极大地改善造血干细胞调用情况。

他们还发现，降钙素基因相关肽（CGRP）可以直接影响造血干细胞（而不是通过骨髓来间接作用），诱导造血干细胞表面形成由CALCRL和RAMP1蛋白组合而成的二聚体受体（图1）。基因工程小鼠的骨髓造血干细胞中缺乏其中的任何一种，都会导致造血干细胞调用出现问题。

图1 | 疼痛感应神经细胞调控造血干细胞的调动情况。Gao与其同事3报告说，骨髓中的大部分神经都是被称为伤害性感受器的神经元。他们发现，蛋白质粒细胞集落刺激因子（G-CSF），或辣椒中一种叫做辣椒素的成分（目前仍未知是直接还是间接刺激）对这些神经的刺激，会导致细胞释放降钙素基因相关肽（CGRP）这一神经递质分子。反过来，降钙素基因相关肽（CGRP）通过由CALCRL和RAMP1蛋白组合而成的受体二聚体，将直接与称为造血干细胞（HSCs）的血液干细胞进行结合。这会刺激造血干细胞从骨髓移动到血管中去。

在临床上，连续进行化疗往往会导致造血干细胞调用减少 -- Gao等人通过对小鼠进行顺铂这一化疗药物的治疗（每周5次），重新证明了这一缺陷。值得注意的是,使用降钙素基因相关肽（CGRP）可以恢复这些动物的造血干细胞调用。这是一个潜在的重要发现，这一发现可以极大地改善“调用能力差”个体聚集造血干细胞的医疗方案。

某些类型的辛辣食物可以引发伤害性感受器激活，因此Gao等人怀疑食用辛辣食物是否会引起造血干细胞调用。为了验证这个想法，文章作者给小鼠喂食了富含辣椒素的饮食 -- 辣椒素是辣椒的一种活性成分。结果发现，这种辛辣的食物增加了骨髓细胞外液中的降钙素基因相关肽（CGRP）水平，并改善了通过降钙素基因相关肽（CGRP）所诱导的造血干细胞调用。当用药理方法阻断伤害性感受器时，这种效果就消失了，这表明这些神经元是富含辣椒素饮食产生效果的中介。

本文为我们了解神经系统、骨髓以及血细胞发育之间的联系增加了非常有意义的内容。早期利用骨髓中神经元的显微照片所进行的研究表明，骨髓是由神经纤维所支配的7。在过去的10年中，手术、药物以及基因去神经化模型确立了神经系统在调控造血干细胞生态位中的作用8。但这些研究主要集中在交感神经纤维上（这些神经纤维主要参与机体的非自主动作），这些研究证明这些神经纤维有助于维持生态位的功能完整性9。

在此，Gao等人发现，造血干细胞对其骨髓生态位的粘附及其向外周血调用的能力，是由伤害性感受器神经元通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP）这一神经递质来直接作用于造血干细胞来控制的。

令人惊讶的是，文章作者没有检测到CXCR4、CD44和VLA4分子细胞表面水平的神经元诱导变化，已知这些分子将在造血干细胞上表达，并与其运输相关。那么，未来的研究将需要阐明CALCRL-RAMP1刺激后介导造血干细胞调用的精确机制。

目前也不知道粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是否直接或间接地通过骨髓中的其他细胞类型影响伤害性感受器。此类问题可以利用动物的细胞类型特异性基因靶向来进行解决。此外，与人类相关的研究结果可能需要在临床试验中得以验证，这是因为人类生物学往往不能在小鼠身上得到完美反映。

最后，我们还应该考虑骨髓中的应激反应及其对神经元的影响：例如，白血病会诱发骨髓中的神经损伤10，因此研究血液系统肿瘤和衰老对骨髓伤害性感受器的具体影响将是非常有价值的。尽管仍然存在这些问题，但我们现在已经开始对造血作用的神经调控有了一个强有力的分子机制认识。

参考文献：

1. Crane, G. M., Jeffery, E. & Morrison, S. J. Nature Rev. Immunol. 17, 573–590 (2017).

2. Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Nature 452, 442–447 (2008).

3. Gao, X. et al. Nature

4. To, L. B., Levesque, J.-P. & Herbert, K. E. Blood 118, 4530–4540 (2011).

5. Donmez, A., Yilmaz, F., Gokmen, N. & Tombuloglu, M. Transfus. Apher. Sci. 49, 485–488 (2013).

6. Dubin, A. E. & Patapoutian, A. J. Clin. Invest. 120, 3760–3772 (2010).

7. Calvo, W. Am. J. Anat. 123, 315–328 (1968).

8. Agarwala, S. & Tamplin, O. J. Trends Cell. Biol. 28, 987–998 (2018).

9. Picoli, C. C. et al. Stem Cells Transl. Med.

10. Hanoun, M. et al. Cell Stem Cell 15, 365–375 (2014).

原文作者：Anastasia N. Tikhonova & Iannis Aifantis

编译作者：里尔（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）