思考 | 如果没有新冠疫苗，我们能使用化学药品替代吗？

当前新冠疫苗正值热门，包括辉瑞等各大公司纷纷推出了各种不同种类和作用机制的新冠病毒疫苗。但是疫苗使用中，不可忽视的问题是可能有很多人（心理上）认为疫苗不太安全，也不愿意使用疫苗，那么有更好的替代产品吗？换言之, 在新冠援军疫苗到来之前，有化学药品可以代替疫苗接种的吗？本文就此做一个讨论，仅代表笔者个人思考，欢迎大家互相交流想法。

氯喹与羟氯喹大同小异，但毒性有不同

羟氯喹和氯喹的区别很小，不过一般来说，羟氯喹是特指硫酸羟氯喹，而氯喹是指磷酸氯喹。两者的化学配基不同。但是氯喹和羟氯喹都是一种十分著名的抗疟疾药。它在美国被批准用于预防或者治疗某些类型的红斑狼疮以及类风湿性关节炎。就化学结构而言，羟氯喹和氯喹他们之间仅差一个小小的羟基。羟氯喹和氯喹，因为在体外实验中被认为有抑制新冠病毒的特点，因此它被实验性的广泛的用于治疗新冠病毒患者，主要是指一些住院患者因为羟氯喹被认为可以有效的阻止新冠病毒在人体体内的传播可能会帮助病人康复，抑制轻症转重症的过程。就毒性来说，相对于氯喹，羟氯喹的毒性更小。因此一般临床上在氯喹和羟氯喹之间选择的时候，更推荐羟氯喹。

图1 左边是硫酸羟氯喹/右边是磷酸氯喹，红色与绿色标记了两者的不同

羟氯喹超长的半衰期致其被认为类似于疫苗接种

服用硫酸羟氯喹治疗或者是预防新冠病毒感染，一般是采用口服的途径，而且它的最佳剂量目前尚不清楚，不过它的服药次数是每天服用药，每天只用服一次，持续4~7天。那后面为什么不需要服用呢？因为羟氯喹最大的一个特性就是它的半衰期超级长，可以高达30天或者以上。这个半衰期因为人群的不同而不同，但这个30天左右的半衰期确实也是在同类药物中是极其少见的。由此它被认为是一种简便的口服疫苗，为什么呢？因为疫苗的保护期一般也大概就在一两个月左右，羟氯喹的半衰期是30天，这种药物要在体内完全清除，大概要150天（5个半衰期）。所以它的效果等同于接种了一次疫苗。由此很多人认为它就是口服的疫苗。因此如果有人问到新冠疫苗还没有生产出来的时候，我们可不可以用口服的药物来替代疫苗？那么这种很具争议的药物就是羟氯喹。但这种假设的前提是羟氯喹对新冠病毒的治疗有效，但这个问题目前仍不能确定。

美国FDA已撤销羟氯喹和氯喹治疗新冠的授权

图2 2020年羟氯喹和氯喹使用授权的FDA撤销信

2020年6月15日，美国食品及药品管理局撤销了硫酸羟氯喹和磷酸氯喹的紧急使用授权的理由是因为硫酸羟氯喹和羟氯喹并不再符合紧急使用授权的法定标准，具体来说美国FDA已经确定这两种药不大可能对新冠病毒的肺炎治疗有效。并且这两种药物可能导致严重的心脏不良事件以及其他副作用。这表明羟氯喹和氯喹的已知和潜在的益处不再超过授权时它已知的风险和潜在的风险。在文件中FDA对撤销做了四点说明主要有以下四方面的原因：第一，说明书中关于磷酸氯喹和硫酸羟氯喹的剂量方案不大可能产生抗病毒的作用，这里表达的是其当前的剂量，抗病毒的作用效果微弱。第二，就是关于羟氯喹或者是氯喹治疗新冠病毒的研究，并没有获得一致性的结果，而且单独的治疗与标准治疗相比没有差异。第三点就是最新的美国治疗指南，不建议在临床试验之外，使用羟氯喹或氯喹治疗新冠病毒根据指南，也不太建议。第四点就是当前一项新的临床试验要随机对照试验数据，显示没有证据表明羟氯喹治疗新冠肺炎病毒能改善住院患者的死亡率或者是改善其它结果，比如说缩短住院时间或者是减少对呼吸机的需求。

墙倒众人推，两篇重磅论文揭示羟氯喹治疗新冠无效

图3 NEJM研究显示 羟氯喹进行暴露后治疗不能预防Covid-19或治疗/DOI: 10.1056/NEJMoa2021801

2020年11月24日，一项研究发表在《新英格兰医学杂志》上，结果显示 将羟氯喹作为暴露后的治疗方法，预防Covid-19无效。2020年3月17日至4月28日，研究组招募了672名经聚合酶链反应（PCR）确诊Covid-19患者的2314名无症状接触者。将其随机分组，其中1116名接受羟氯喹治疗，1198名接受常规护理。最终， 羟氯喹组的不良事件发生率为56.1％，显著高于常规护理组。两组的疗效差异无显著不同。

图4 柳叶刀上论文显示羟氯喹治疗新冠会增加死亡率/DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30866-5

相应的，最近一篇柳叶刀的研究显示在全球各国的数据统计分析，发现使用羟氯喹或者氯喹会导致新冠病人的死亡率增加。对新冠病毒的治疗无益处。相反，同时会增加心律失常以及死亡率。因此这些证据表明，这些药物包括羟氯喹和氯喹，不应该在临床试验之外使用。该荟萃分析包括接受羟氯喹治疗的11 932名参与者，接受羟氯喹和阿奇霉素的8081名参与者以及对照组中的12930名患者。虽然大部分结果显示， 羟氯喹与死亡率无显著的相关性，但是含阿奇霉素的羟氯喹与死亡率增加相关。

小结

总之，虽然就价格和普及性而言，硫酸羟氯喹是一种治疗新冠肺炎感染预防和治疗的超级廉价药，但是它的关于硫酸羟氯喹的实际疗效的争议也是很大的和很持久的。根据当前刚刚出炉的临床结果，磷酸氯喹和硫酸羟氯喹已知的潜在的益处是不会超过其已知的和潜在的风险的，由此继续使用这两种药物其实并不明智，我们还是继续等待疫苗的上市吧。如果坚持不使用疫苗，一定要使用其他类药物，当前来看瑞德西韦和康复血浆以及各种鸡尾酒疗法药物可能是一种更好的选择。

来源：CPhI制药在线（ID：cphi_cn）；作者：上海滩小药师。

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