降尿酸就能降低心血管风险，赶紧安排上！
尿酸是体内及食物中腺嘌呤和鸟嘌呤的终末代谢产物，作为人体内最强大的还原性物质，血尿酸的还原作用强于维生素C。
那么，高尿酸血症与心血管疾病是否息息相关、降尿酸是否会带来心血管获益呢？
近期，由上海市第十人民医院承办的2020年上海市学会内分泌分会肥胖学组及高尿酸血症学组联合年会中，来自青岛大学附属医院的李长贵教授以“高尿酸血症与心血管疾病之我见 ”，为我们带来了精彩的讲课，下面让我们一睹为快。
PART/01
▎尿酸升高，心血管风险“蹭蹭”上涨！▎
根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》的诊断标准，在正常嘌呤饮食状态下，不论男女非同日两次空腹监测血尿酸>420μmol/L（7mg/dl）即可诊断为高尿酸血症。
而美国第三次国家营养与健康调查研究结果显示，在痛风患者伴发的疾病中排名第一的是高血压，伴发率达74%，排名第二的为慢性肾脏疾病2期。
由此可见，高尿酸血症并非单一疾病，往往会并发多种心脑血管疾病，他们之间究竟是否有关联呢？来看李长贵教授用一系列循证为我们一一阐述。
>>>>高尿酸血症与高血压
对于高尿酸与高血压的关系，此前的资料显示，高尿酸血症是高血压的独立危险因素，在高尿酸血症患者中高血压的发病率为40%-78%，且血尿酸水平每增加60μmol/L，高血压发生的风险增加15%-23%。
来看看具体的研究！
一项纳入18项前瞻性研究、55607受试者的Meta分析结果显示：患有高尿酸血症的患者，高血压患病风险增加了41%（校正RR 1.41, 95% CI 1.23-1.58）。此研究结论提示，高尿酸血症与高血压发生风险有关，且独立于高血压的传统危险因素。
除了传统的危险因素，高尿酸血症与高血压的关系还与性别有关！
一起来看这项来自日本的回顾性队列研究，在6887名血压正常的人群中，高尿酸血症患者高血压年累积发病率（5.6%）显著高于无高尿酸血症患者（2.6%），且女性发病率高于男性，总相对风险为2.27。
而在3584名高血压前期患者中，高尿酸血症患者高血压年累积发病率也（30.7%）显著高于无高尿酸血症患者(24%），也呈现女性发病率高于男性的情况。
李长贵教授指出，高尿酸血症引起高血压的途径主要有晶体依赖途径（细胞外尿酸）及非晶体依赖途径（细胞内尿酸），最终都可能导致内皮损伤/功能障碍，从而导致高血压的发生。
>>>>高尿酸血症与冠心病
关于高尿酸血症与冠心病的联系，李长贵教授首先用一项大型回顾性分析进行了讲解。
这项研究共纳入65329例成年患者，评估痛风患者血尿酸与新发急性心梗（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）、冠心病（CAD）、复合心血管（CV）事件等疾病的关系。
结果显示，血尿酸介于0.01到4mg/dl或血尿酸≥8.01mg/dl的患者，AMI、CHF及CAD的发生率均明显升高（P<0.0001）。
表1：血尿酸水平与心血管事件的关系
和高血压一样，血尿酸水平与心血管事件的关系也与性别相关。一项纳入26个前瞻性队列研究的荟萃分析，通过对402997例患者进行研究后发现，高尿酸血症患者的CAD发病风险较正常人群增加了9%、CAD的死亡率较正常人群增加16%；当血尿酸每增加6mol/dl，CAD死亡的风险就会增加12%，且女性的相关性更为显著。
李长贵教授介绍，目前认为，氧化应激反应是高尿酸导致血管损伤的最关键机制。
>>>>高尿酸血症与房颤
对于高尿酸血症与房颤的关系，这里有一个中国研究来解答了。
在2006年-2014年间，这项中国研究每两年对23238名中国患者进行ECG以评估房颤事件。研究结果显示，血尿酸浓度最高组的患者发生房颤的风险增加了1.91倍（95%CI：1.32-2.76）；而存在高尿酸血症合并高水平超敏C反应蛋白（hs-CRP）的患者，房颤发生风险增加了2.63倍（95%CI：1.63-4.23）。
既然较高的尿酸水平会大大影响心血管疾病风险，那么降低尿酸是否可以减少心血管事件的发生呢？
PART/02
▎想要改善心血管功能？降尿酸药必须安排！▎
李长贵教授指出，目前临床上用于降尿酸的药物可根据不同功能分为三大类，其中，别嘌醇、非布司他和苯溴马隆是目前中国最常用的3种降尿酸药物。
有资料显示，XOR (别嘌醇和非布司他）通过清除和预防氧化应激时黄嘌岭氧化酶产生的氧自由基积聚，有望降低高尿酸造成的组织损伤，带来心血管获益。
>>>>非布司他增加心血管死亡？FDA发布黑框警告
然而，2018年发布在NEJM上的CARES结果显示，合并心血管疾病的痛风患者使用非布司他，将增加全因死亡风险（7.8% vs 6.4%）和心源性猝死风险（2.7% vs 1.8%）。
根据CARES研究结果，2018年11月，美国FDA在药物安全通信中警示：非布司他可能增加心脏相关死亡风险。
2019年2月21日，美国FDA要求非布司他在说明书中加黑框警告，标明该药可增加心血管死亡与全因死亡风险。
图：不良反应症状
然而，李长贵教授指出，CARES研究的缺陷在于研究对象存在明显偏倚，高中断治疗率和高失访率造成研究数据的非随机性，导致研究结果的偏倚，使结果更偏向无效假说。
李长贵教授同时指出，CARES研究中的亚洲人所占比例太低：其中非布司他组亚洲人仅占3%，别嘌醇组仅为3.1%。因此对亚洲痛风患者, CARES研究结果不能过分解读，需在亚洲人中开展相似的RCT研究。
>>>>CARES结果被“推翻”
而2020年11月，一项在LANCET上发布的多中心、前瞻性随机非干预性临床试验（FAST研究）得出的结果显示，非布司他组有222例（7.2%）患者死亡， 1720例（57.3%）发生至少一次的严重不良事件；别嘌呤组有263例（8.6%）患者死亡，1812例 （90.4%）发生至少一次严重不良事件。相比于别嘌醇组，长期使用非布司他并不增加心血管死亡或严重不良事件的风险。
李长贵教授认为，这一项研究推翻了多年来CARES研究结果对非布司他可增加心血管死亡的结论。
但其实证据并非只有这些，一项来自中国大陆的RCT荟萃分析，这项研究纳入了20篇满足纳入标准的研究，得出：非布司他与全因死亡率增加无关（RR 0.83，95%CI：0.57-1.32，P=0.507）、与CVD引起的死亡率增加无关（RR 0.84，95%CI：0.49-1.45，P=0.528），且与CVD事件的发生无关（RR 1.04，95% CI：0.84-1.30，P=0.723）。
不仅如此，还有多篇来自台湾、韩国、日本的研究也证实，患者在使用非布司他与别嘌醇相比，对AMI、不稳定心绞痛、卒中及复合不良事件风险的影响均无显著性差异。
专家简介
李长贵 教授
青岛大学医学院附属医院
医学博士、主任医师
博士研究生导师、博士后指导导师
亚太痛风联盟（APGC）联合主席
中华医学会内分泌学会高尿酸学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会高级顾问兼痛风学组副组长
中国老年学会老年医学委员会常委兼高尿酸与痛风专业委员会主任委员
山东省泰山学者
山东省痛风病临床医学中心主任
青岛大学代谢病研究院院长
近年来主要从事原发性高尿酸血症和痛风的基础及临床研究
作为课题负责人，在痛风病研究方向先后承担了科技部重点研发计划1项(首席), 973计划前期研究专项1项（首席），国家自然科学基金6项，其中重点国际合作项目1项（主持），面上项目5项（主持）
获教育部科技进步二等奖1项（首位），中华医学科技进步二等奖1项（首位），山东省科技进步一等奖1项（首位），青岛市自然科学一等奖1项（首位）
第一或通信作者发表痛风相关SCI收录文章60余篇,其中1篇发表于Nature Communication杂志
本文首发丨医学界内分泌频道 报道专家丨李长贵 教授 本文整理丨辣酱 责任编辑丨泡芙
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